口服他汀類藥物的 3 種「死法」

昵稱33555554 2019-12-11

展開全文

隨著近年來人們生活水平的提高，高脂高蛋白飲食逐漸成為人們?nèi)粘ｏ嬍车牧晳T。同時，高脂血癥的發(fā)病呈現(xiàn)逐年上升趨勢，它是心血管疾病常見的獨立危險因素。

他汀類藥物為羥甲基戊二酰輔酶 A 還原酶抑制劑，可有效降低血液中總膽固醇和低密度脂蛋白含量。自問世以來，此藥物對原發(fā)性高膽固醇血癥效果甚佳，可明顯降低心腦血管事件的發(fā)生。

但隨著臨床應用的深入，他汀類藥物導致的嚴重不良反應報道也逐漸增多。今天，筆者就將他汀類藥物導致的不良反應做一個匯總，以期對各位同道的臨床工作起到警示作用。

橫紋肌溶解癥

案例一

（請上下滑動查看）

患者，男，90 歲，因胸悶乏力到門診就診，擬「非 ST 段抬高性心肌梗死」，為進一步診療收住入院?；颊呷朐呵耙辉略谕庠航?jīng)擴冠降脂等綜合處理，癥狀有改善后出院。

既往有「心肌梗死，高血壓病，2 型糖尿病，慢性腎功能不全」病史。

患者自上次入院起一直服用阿托伐他汀 20mg，每晚 1 次；阿卡波糖 50mg，每天 3 次；琥珀酸美托洛爾緩釋片 23.75mg，每天 1 次。

本次入院查體：T:36.6，P:70次/分，R:20次/分，Bp:130/70mmHg。神志清，精神軟，心肺聽診無特殊，腹平坦，肝脾肋下未及，雙下肢無明顯水腫，生理反射存在，病理反射未引出。心電圖：T 波異常。

初步診斷: 「冠心病，急性非 ST 段抬高性心肌梗死，高血壓病，2 型糖尿病」。予氯吡格雷 75mg，每天 1 次；阿卡波糖 50mg，每天 3 次；貝那普利 10mg，每天 1 次；琥珀酸美托洛爾緩釋片 23.75mg，每天 1 次；阿托伐他汀 20mg，每晚 1 次；血塞通 10ml + 生理鹽水 250ml，靜脈滴注，每天 1 次；三磷酸腺苷二鈉 40mg+生理鹽水 250ml，靜脈滴注，每天 1 次。入院 5d 后，患者自覺胸悶不明顯，乏力仍存在，有肌痛。

查血：CK:7901UL-1，CK-MB:459UL-1，其他指標無明顯改變?；颊叻盟☆愃幬?1 月余，乏力、肌痛，且 CK 顯著升高，心電圖和臨床表現(xiàn)再發(fā)心梗依據(jù)不足，故高度懷疑服用他汀類藥物后引起肌病。

暫停阿托伐他汀，加服輔酶 Q10 10mg，每天 3 次；并做腓腸肌活檢?？砂l(fā)現(xiàn)小束肌纖維萎縮并見多核巨細胞，肌核內(nèi)移，核鏈紊亂，部分肌纖維變性，橫紋不清或消失，核固縮，肌間脂肪浸潤。

停藥后 5d，患者肌痛明顯減輕，停藥后 10d，復查血：CK:120UL-1，CK-MB:23UL-1，均降至正常范圍。

他汀類藥物屬于羧甲基戊二酰 COA(HMG-COA) 還原酶抑制劑。橫紋肌溶解癥是該類藥物嚴重的、罕見的不良反應，臨床表現(xiàn)為肌痛、乏力、棕色尿，主要特征是血清 CK 和肌紅蛋白顯著升高，常常伴有威脅生命的代謝紊亂和急性腎功能衰竭。

診斷依據(jù)：臨床癥狀：肌痛、乏力；CK 升高超過正常值上限十倍；肌電圖：肌源性損害；肌肉活檢：非特異性炎癥表現(xiàn)；肌紅蛋白。本例患者符合三項，可確診為橫紋肌溶解癥。

他汀類藥物引發(fā)橫紋肌溶解的機制

1、乳酸鹽與丙酮酸比值的增加，使輔酶 Q10 濃度降低，紊亂線粒體功能，阻礙生成三磷腺苷，使細胞正常呼吸氧化功能受阻，使生膜結構的穩(wěn)定性、完整性得到破壞；

2、固醇合成的中間代謝產(chǎn)物得到抑制，使某些蛋白質(zhì)的合成受到抑制；或減少膽固醇的合成，引發(fā)細胞膜通透性，因此橫紋肌被損傷；

3、鈣在細胞內(nèi)含量過大，致肌細胞凋亡；

4、微粒體細胞色素氧化酶（CYP）同工酶系統(tǒng)代謝降解均為大多數(shù)他汀類藥物，若與該酶抑制藥（如大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物等）聯(lián)合應用，可抑制他汀類藥代謝轉(zhuǎn)化，升高血藥濃度，最終導致橫紋肌溶解。

如何預防？

在使用他汀類藥物時，應注意觀察肌功能的變化和 CK 的改變，尤其是老年人，隨著年齡的增加，生理性改變導致肌力減弱和功能減退，使用他汀類藥物發(fā)生橫紋肌溶解的幾率升高。

有文獻報道聯(lián)合應用輔酶 Q10 可逆轉(zhuǎn)他汀類藥物引起的不良反應，但長期應用他汀類藥物是否應聯(lián)合使用輔酶 Q10 還需進一步證實。

嚴重肝功能損害

案例二

（請上下滑動查看）

患者，女，60 歲，因高血壓、血脂偏高服辛伐他汀 20mg，1 次/晚。服藥 40d 出現(xiàn)全身無力、食欲不振、惡心、上腹疼痛、皮膚及鞏膜黃染。

遂停藥并查肝功：總膽紅素 76mol/L，直接膽紅素 12.6mol/L，間接膽紅素 53.4mol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 450U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶380U/L，轉(zhuǎn)肽酶780U/L，其余各項指標尚正常。

遂入院給予保肝、降酶、利膽治療 14d，癥狀、體征好轉(zhuǎn)后出院，但肝功未能完全恢復正常。

出院后在堅持工作的同時行保肝治療，病后 3 年雖堅持用藥但血間接膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶一直輕度增高。

他汀類藥物導致肝功異常的機制

1、服用劑量：他汀類藥物所致肝損害的發(fā)生與服用劑量有一定的關系，他汀類藥物每天服用的劑量如大于 40mg，則需注意加強對肝功能的監(jiān)測。

2、服用療程：為預防心腦血管疾病的發(fā)生，往往需長期服用他汀類藥物。盡管臨床上肝損害與療程的關系不大，但對于長期服用他汀類藥物治療的患者，尤其是服用超過半年的患者而言，每 3 個月監(jiān)測肝功能是必要的。

3、聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥是他汀類藥物所致肝損害的重要危險因素。臨床一些藥物如氯吡格雷、阿奇霉素、胺碘酮、羅紅霉素、非諾貝特、氟他胺、曲格列酮等與他汀類藥物聯(lián)合應用，可促進他汀類藥物所致肝損害。因此，臨床如需聯(lián)合上述藥物，則應加強對肝功能的監(jiān)測。

4、乙肝病毒感染：乙肝病毒感染者在病情恢復（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素降至正常）以前不宜服用他汀類藥物。對必須服用者應加強肝功能監(jiān)測，且服用也應該以小劑量為主。

如何預防？

1、嚴格掌握用藥指征

2、嚴格掌握用藥劑量：治療應從一般劑量開始，在無效或效果不佳且無肝損害的情況下謹慎增加劑量。

3、盡量避免聯(lián)合用藥，尤其要避免與對乙酰氨基酚、四環(huán)素類、氯吡格雷、噻氯吡啶、胺碘酮、非諾貝特、曲格列酮、唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等聯(lián)合使用，用藥期間禁酒。

4、服用期間加強肝功能的監(jiān)測

出血性卒中

2006 年一項卒中二級預防研究發(fā)現(xiàn)，使用阿托伐他汀治療在顯著降低了缺血性卒中發(fā)生的同時，卻增加了出血性卒中的發(fā)生風險。

他汀類藥物所引起的出血性卒中主要表現(xiàn)為顱內(nèi)出血，包括腦葉出血和深部出血。其可能的機制為：

1、膽固醇水平與出血性卒中之間的相關性

2、微出血與出血性卒中間可能聯(lián)系

3、他汀類藥物自身除了降 LDL-C 以外的藥理作用。