原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是好發(fā)于中年女性的慢性進行性自身免疫性疾病，以肝內(nèi)小膽管非化膿性破壞、門靜脈炎癥和持續(xù)肝內(nèi)膽汁淤積為主要特征，并伴有血清抗線粒體抗體陽性，若不加以干預(yù)，將會導(dǎo)致嚴(yán)重的肝纖維化甚至肝硬化。隨著我國罕見病防治體系建設(shè)的推進，PBC先后被列入2018年《第一批罕見病目錄》和2023年《第二批罕見病目錄》。熊去氧膽酸（UDCA）是PBC患者首選治療藥物，但近40%的患者對UDCA應(yīng)答不佳，此類患者疾病進展更為迅速，肝移植率和死亡風(fēng)險顯著升高。在PBC患者肝纖維化治療方面，越來越多的研究初步證明中醫(yī)藥在抗纖維化方面具有一定優(yōu)勢。因此，本文旨在系統(tǒng)梳理中醫(yī)藥對PBC相關(guān)肝纖維化的治療進展，以期為該領(lǐng)域的進一步探索提供參考與研究思路。

中醫(yī)學(xué)無PBC記載，依據(jù)其臨床表現(xiàn)，常將其歸為“脅痛”“積聚”“黃疸”“鼓脹”“癢風(fēng)”等范疇。PBC的形成是多種因素共同作用的結(jié)果，其內(nèi)因以先天稟賦為主，外因包括外感時邪、飲食不節(jié)、過度勞倦等。金實教授提出“正氣虧虛”為PBC的始動因素，濕熱毒邪外襲，膽絡(luò)失和日久瘀血漸生，濕熱瘀互結(jié)最終形成本虛標(biāo)實、虛實夾雜之候。劉平教授強調(diào)“氣陰虛損，瘀熱內(nèi)蘊”是其基本病機，主張以益氣養(yǎng)陰為本，兼用清熱祛瘀軟堅之法。通過既往研究發(fā)現(xiàn)，PBC以氣虛血瘀為主要病機，肝氣虧虛導(dǎo)致瘀血阻滯，虛瘀膠著阻于肝絡(luò)，日久發(fā)展為肝纖維化。 

1PBC相關(guān)肝纖維化中醫(yī)藥治療臨床研究進展

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，對UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者經(jīng)奧貝膽酸挽救治療后，一旦達到治療目標(biāo)，均可有效延緩肝纖維化的進展。另有研究指出，中醫(yī)藥聯(lián)合使用能更好地發(fā)揮抗肝纖維化作用。 

1.1   對血清學(xué)指標(biāo)的影響

在肝纖維化進程中，肝纖四項，即透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）和Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）的血清水平變化與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是評估肝纖維化程度的重要血清學(xué)指標(biāo)。 

多項臨床研究證實，中藥復(fù)方及中成藥聯(lián)合西藥治療能有效降低PBC患者肝纖維化血清標(biāo)志物。一項納入22項隨機對照試驗（1 725例患者）的Meta分析指出，與單用UDCA相比，聯(lián)用特定抗肝纖維化中成藥（如扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、安絡(luò)化纖丸）可顯著降低肝纖維化標(biāo)志物水平。周保倉等將68例PBC患者隨機分為A、B兩組，A組（34例）予以口服UDCA，B組（34例）在此基礎(chǔ)上加用肝爽顆粒，治療3個月后，A、B兩組血清學(xué)HA、LN、PCⅢ水平均較治療前降低（P值均<0.05），B組總體下降水平高于A組，且兩組的ALT、AST、GGT以及IL-6水平亦較治療前下降（P值均<0.05）。黃左宇等納入80例肝膽濕熱型PBC患者，并分為對照組和觀察組，每組40例。觀察組在對照組（UDCA口服4周）的基礎(chǔ)上予以退高黃湯（陳皮5 g，白茅根9 g，黃芪9 g，仙鶴草12 g，茯苓15 g，當(dāng)歸15 g，葛根15 g，丹皮15 g，全瓜蔞30 g）加減。結(jié)果顯示，兩組的肝纖四項、纖維結(jié)合蛋白、ALT、AST、ALP、肝細(xì)胞壞死程度、界面性肝炎嚴(yán)重程度及肝纖維化程度均較治療前改善（P值均<0.05），且以上指標(biāo)觀察組好轉(zhuǎn)程度均優(yōu)于對照組，總有效率（36/40）亦高于對照組（29/40）。 

現(xiàn)有研究證實，中醫(yī)藥聯(lián)合UDCA可協(xié)同降低PBC患者肝纖維化血清學(xué)標(biāo)志物水平及改善肝功能指標(biāo)，為中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化治療提供了臨床依據(jù)。血清學(xué)指標(biāo)作為無創(chuàng)、可重復(fù)監(jiān)測手段，在長期隨訪和療效動態(tài)評估中具有重要價值。當(dāng)前研究雖存在肝纖四項特異性不足的局限，例如檢測結(jié)果易受肝臟炎癥活動度、腎功能異常等非纖維化因素干擾，且在早期肝纖維化階段敏感度較低，但這些局限性也為肝纖維化無創(chuàng)評估體系的進一步優(yōu)化指明了方向。未來研究需整合新型生物標(biāo)志物，結(jié)合人工智能算法等提升指標(biāo)特異性，以期為中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化提供更高級別的循證依據(jù)。 

1.2   對肝硬度值（LSV）的影響

肝彈性測定已被證實可預(yù)測PBC患者預(yù)后，并廣泛應(yīng)用于臨床。徐菁等研究將119例PBC患者隨機分為兩組，對照組（59例）應(yīng)用UDCA治療，觀察組（60例）在此基礎(chǔ)上聯(lián)合柔肝補腎湯（雞內(nèi)金15 g，生地黃15 g，茜草15 g，炒白芍15 g，黃精15 g，醋鱉甲15 g，桃仁12 g，當(dāng)歸12 g，地龍10 g，降香10 g，麥冬10 g，海螵蛸10 g）加減。服藥3個月后，兩組患者的LSV、肝纖四項水平均較治療前下降，且觀察組的改善程度優(yōu)于對照組（P值均<0.05）。此外，該研究顯示，觀察組對改善中醫(yī)證候積分（包含乏力、口干、黃疸、瘙癢、脅痛等）、肝功能（ALT、AST、ALP、GGT等）、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）均有效，且較為安全可靠。高司成等比較了兩種治療方案對老年女性失代償期PBC患者的療效，治療組（36例）采用失笑散合二至丸顆粒聯(lián)合UDCA治療，對照組（36例）僅口服UDCA。治療6個月后，治療組LSV由初始（13.60±2.05） kPa下降至（9.30±2.00） kPa，相較于對照組從（13.32±2.12） kPa降至（11.50±2.05） kPa，治療組的下降幅度更明顯。此外，治療組在改善血清ALP和TBil等指標(biāo)方面亦優(yōu)于對照組。 

上述研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療方案不僅降低了LSV和肝纖四項水平，還改善了中醫(yī)證候積分、肝功能及免疫指標(biāo)，證實了中醫(yī)藥在抗肝纖維化、調(diào)節(jié)免疫和緩解癥狀方面的作用。值得注意的是，肝彈性測定技術(shù)測量結(jié)果易受肥胖、肋間隙狹窄及合并肝腹水等因素干擾，可能導(dǎo)致假性升高。此外，目前的研究未明確藥物活性成分與抗肝纖維化機制的直接關(guān)聯(lián)，且缺乏肝組織學(xué)的驗證。未來需結(jié)合病理學(xué)和影像學(xué)等動態(tài)評估，并加強中藥組分的作用機制探索，從而更全面地評估中醫(yī)藥聯(lián)合治療的價值。 

1.3   對無創(chuàng)肝纖維化評分的影響

AST/PLT比值指數(shù)（APRI）和肝纖維化4因子指數(shù)（FIB-4）是評估PBC患者肝纖維化程度的常用無創(chuàng)工具。游麗萍等納入73例肝腎陰虛型PBC患者，對照組（37例）予以口服UDCA，治療組（36例）在此基礎(chǔ)上服用院內(nèi)制劑自免方。治療6個月后，兩組APRI、FIB-4較治療前、治療3個月時均降低（P值均<0.05），且兩組的APRI和對照組的FIB-4整體呈現(xiàn)出治療時間越長，總分越低的趨勢，治療組的FIB-4在治療3個月后短暫升高，但6個月后仍低于治療前水平。王怡群等納入88例PBC患者（對照組43例，治療組45例），治療組在對照組口服UDCA的基礎(chǔ)上，加服小柴胡湯合芍藥甘草湯化裁方進行治療，口服6個月后，治療組APRI的下降幅度優(yōu)于對照組，且治療總有效率（77.8%）明顯高于對照組（69.8%）。陳逸云等將61例UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者隨機分為兩組，對照組（31例）單用UDCA，治療組（30例）聯(lián)合應(yīng)用UDCA與加味茵陳蒿湯（茵陳30 g，梔子10 g，赤芍10 g，生地黃10 g，牡丹皮12 g，陳皮6 g，蒼術(shù)10 g，炒白術(shù)10 g），結(jié)果顯示，治療組APRI均值由0.99降至0.51，對照組從1.14降至1.12，治療組的改善程度較對照組更明顯（P<0.05）。此外，兩組患者的LSV及血清ALP、GGT、HA水平均較治療前好轉(zhuǎn)，且聯(lián)合治療效果優(yōu)于單藥治療（P值均<0.05）。 

上述研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥聯(lián)合治療對改善PBC患者的無創(chuàng)肝纖維化評分具有積極意義，進一步支持了中西醫(yī)結(jié)合治療在延緩肝纖維化進展中的作用。APRI和FIB-4作為便捷的無創(chuàng)評估工具，避免了肝活檢的創(chuàng)傷性及相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險，但其結(jié)果易受非肝病因素（如感染和血液系統(tǒng)疾病）的干擾。當(dāng)前研究在樣本量和隨訪時間方面仍存在局限，未來需開展大樣本、長周期、高質(zhì)量的隨機雙盲對照試驗，以進一步明確中藥配伍的優(yōu)化方案及其作用機制。 

2PBC相關(guān)肝纖維化中醫(yī)藥治療基礎(chǔ)研究進展

現(xiàn)代研究表明，PBC相關(guān)肝纖維化的形成涉及多條通路的異?；罨?，如NLRP3通路的激活、TGF-β1信號的上調(diào)以及LIX1L蛋白的表達等，共同驅(qū)動了肝星狀細(xì)胞的活化和細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，最終導(dǎo)致肝纖維化形成。上述核心信號通路和關(guān)鍵靶點的調(diào)控，既是抗肝纖維化的重要方向，也為中醫(yī)藥的干預(yù)研究提供了依據(jù)。 

研究顯示，芍藥苷能提高PBC相關(guān)肝纖維化小鼠模型的SOD（超氧化物歧化酶）和GSH-Px（谷胱甘肽過氧化物酶）活性，降低血清和肝組織中的纖維化標(biāo)志物，減少膠原過量沉積。同時，芍藥苷通過下調(diào)肝臟中Caspase-1、IL-18、IL-1β蛋白及基因表達，從而減輕炎癥反應(yīng)，其關(guān)鍵機制在于對NLRP3炎癥小體活化的抑制，提示芍藥苷可能通過抑制NLRP3信號通路活化緩解PBC誘導(dǎo)的纖維化。郭曉霞等將雌性C57BL/6小鼠隨機分為4組（正常組、模型組、調(diào)肝理脾組和UDCA組），通過聚肌胞苷酸誘導(dǎo)PBC小鼠模型。研究結(jié)果顯示，PBC小鼠外周血CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺比例下降，肝臟內(nèi)TGF-β1、Smad3蛋白及TGF-β1、TβRⅠ（TGF-β1受體1）、TβRⅡ（TGF-β1受體2）、Smad3 mRNA表達增加，Smad7蛋白及mRNA表達降低。經(jīng)調(diào)肝理脾顆粒劑干預(yù)后，以上指標(biāo)及小鼠肝組織病理損傷程度均得以改善（P值均<0.05），提示調(diào)肝理脾顆粒劑可能通過調(diào)控TGF-β1/Smad通路抑制Foxp3介導(dǎo)的肝纖維化進程。黃祎等利用PBC小鼠模型探究滋水涵木利膽方（ZHLD）對肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞間質(zhì)化的調(diào)控作用。該研究將60只C57BL/6雌性小鼠隨機分為空白組、PBC模型組、UDCA組，以及低、中、高劑量ZHLD組（1、2、4 g/kg）。實驗結(jié)果顯示，PBC模型組小鼠肝臟出現(xiàn)匯管區(qū)小膽管增生及淋巴細(xì)胞浸潤，同時CK7（細(xì)胞角蛋白7）、CK19（細(xì)胞角蛋白19）、p-P38MAPK（磷酸化P38絲裂原活化蛋白激酶）、p-ERK1/2（磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2）、p-JNK（磷酸化c-Jun N末端激酶）及Vimentin（波形蛋白）的蛋白和基因表達均升高（P值均<0.01），而E-Cadherin（E-鈣黏蛋白）表達降低。ZHLD干預(yù)后，各劑量組均能減輕病理損傷，以中劑量組最佳，表現(xiàn)為CK7、CK19、Vimentin表達降低，E-Cadherin表達升高（P值均<0.01）。該結(jié)果表明，ZHLD可能通過下調(diào)MAPK信號通路（P38MAPK、ERK1/2、JNK）的磷酸化水平，抑制肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞間質(zhì)化進程，緩解肝纖維化的發(fā)生。

未經(jīng)治療的PBC患者平均每1.5～2年進展1個組織學(xué)分期，約50%的患者在4年內(nèi)發(fā)展為肝硬化，僅有20%的患者病情能夠保持穩(wěn)定。肝纖維化的形成通常標(biāo)志著疾病已發(fā)展至中晚期，早發(fā)現(xiàn)、早治療可將肝纖維化進展至肝硬化的速度降低80%。回顧PBC的診療發(fā)展歷程，早期因缺乏特異性診斷標(biāo)志物及臨床認(rèn)知有限，許多患者在確診時已進展至肝硬化階段，甚至部分患者因錯過肝穿刺活檢時機而未能明確肝硬化病因，從而錯失早期干預(yù)的黃金窗口期。該疾病在2015年之前一直以終末期病理結(jié)局“原發(fā)性膽汁性肝硬化”命名，直至2015年更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，醫(yī)學(xué)界才真正聚焦于膽管進行性損傷的核心病理機制。PBC相關(guān)肝纖維化研究起步相對較晚，基礎(chǔ)較為薄弱，尤其在研究的廣度和深度方面，與病毒性肝炎肝纖維化相比存在一定差距。正是在這一背景下，中醫(yī)藥憑借其在抗肝纖維化領(lǐng)域展現(xiàn)出的優(yōu)勢和在改善臨床癥狀（如乏力、瘙癢）方面的特色，以及在挽救UDCA應(yīng)答不佳患者方面的潛力，成為探索PBC相關(guān)肝纖維化補充或替代治療策略的重要方向。本文所闡述的臨床與基礎(chǔ)研究進展，正是試圖挖掘中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的價值。 

3總結(jié)與展望

綜上所述，中醫(yī)藥治療PBC相關(guān)肝纖維化是一個極具前景但挑戰(zhàn)性較大的研究領(lǐng)域。目前雖存在明顯不足，但也蘊含著巨大的發(fā)展?jié)摿Α?nbsp;

具體而言，當(dāng)前中醫(yī)藥治療PBC相關(guān)肝纖維化的臨床研究質(zhì)量仍有待提升。目前尚缺乏高質(zhì)量、大樣本、多中心、隨機雙盲安慰劑對照試驗以及大規(guī)模真實世界研究，長期隨訪研究尤其匱乏，導(dǎo)致現(xiàn)有臨床證據(jù)的說服力有限?，F(xiàn)有研究普遍存在樣本量小、終點指標(biāo)偏“軟”的問題，多以短期生化指標(biāo)（如ALT、AST、ALP、GGT）的改善為主要結(jié)局，而缺乏以硬終點（如肝硬化失代償、肝移植、死亡）或明確組織學(xué)纖維化逆轉(zhuǎn)/穩(wěn)定為依據(jù)的研究，長期療效與安全性數(shù)據(jù)明顯不足。今后臨床研究應(yīng)更加關(guān)注長期結(jié)局，積極設(shè)計長期隨訪試驗，系統(tǒng)評估中醫(yī)藥對疾病進展（如肝纖維化程度的變化）、肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率及患者生存率的遠(yuǎn)期影響。同時，應(yīng)高度重視真實世界研究，充分利用電子病歷大數(shù)據(jù)和注冊登記研究等真實世界數(shù)據(jù)，彌補隨機對照試驗的局限，全面觀察中醫(yī)藥在PBC更廣泛人群中的實際療效和安全性。 

UDCA治療應(yīng)答是逆轉(zhuǎn)肝纖維化的重要途徑。中醫(yī)藥一方面可挽救UDCA應(yīng)答不佳的患者并發(fā)揮抗纖維化作用，另一方面也能直接抑制肝纖維化的進展，其機制和療效有待后續(xù)研究提供更充分的證據(jù)支持。PBC作為一種特殊肝病，其乏力癥狀不僅是疾病進展的主要因素，也與患者預(yù)后密切相關(guān)。已有研究表明，中醫(yī)藥在改善乏力癥狀方面表現(xiàn)出挽救性治療潛力，但其是否能夠進一步延緩肝纖維化進展，仍需深入探索。此外，抑郁也被文獻報道為PBC進展的促進因素之一，調(diào)節(jié)情緒可能為延緩肝纖維化提供新的干預(yù)策略。然而，目前中西醫(yī)結(jié)合的診療模式尚未完善，諸多關(guān)鍵問題仍待解決。例如，中藥的最佳介入時機應(yīng)選擇在UDCA療效不佳時作為補充手段，還是在治療早期即聯(lián)合使用？針對不同疾病階段（如早期肝纖維化與晚期肝硬化）和不同中醫(yī)證型的患者，應(yīng)如何制訂個體化的中西醫(yī)結(jié)合治療方案？目前尚缺乏基于循證醫(yī)學(xué)的整合診療路徑和臨床指南予以明確。 

目前，該領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究仍較為薄弱，動物模型的適配性有待提高。現(xiàn)有的PBC動物模型是否能夠完全模擬人類PBC纖維化的自然進程仍存疑問，尤其缺乏針對PBC相關(guān)肝纖維化的專用動物模型。因此，亟需探索并建立更符合人類PBC免疫病理特征及中醫(yī)證候表現(xiàn)的動物模型，或利用基因編輯等技術(shù)對現(xiàn)有模型進行改良。在機制研究方面，當(dāng)前研究的深度和廣度均顯不足。現(xiàn)有研究多停留在整體藥效觀察和少數(shù)已知信號通路的檢測，缺乏從系統(tǒng)生物學(xué)角度出發(fā)，整合多組學(xué)（如基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)）的深入探索。特別是對中藥調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境以及細(xì)胞間通訊（如肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞-星狀細(xì)胞-免疫細(xì)胞之間相互作用）的具體機制，目前了解仍非常有限。未來研究應(yīng)致力于系統(tǒng)解析中藥復(fù)方的作用機制，可綜合運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、分子對接、高內(nèi)涵篩選、類器官與器官芯片等現(xiàn)代技術(shù)方法，并結(jié)合多組學(xué)分析，全面研究中藥復(fù)方及其活性成分群的作用靶點與網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機制。重點應(yīng)聚焦于抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制肝星狀細(xì)胞活化、促進膽管修復(fù)與再生，以及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從而系統(tǒng)闡明其抗肝纖維化的作用機制。 

中醫(yī)藥精準(zhǔn)治療將是今后研究的熱點，結(jié)合證候生物學(xué)標(biāo)志物、藥物基因組學(xué)等，篩選對特定中藥（復(fù)方）治療更敏感的患者亞群，實現(xiàn)“病證結(jié)合”基礎(chǔ)上的精準(zhǔn)用藥。優(yōu)化中西醫(yī)結(jié)合診療模式，基于高質(zhì)量臨床證據(jù)，逐步建立和完善PBC相關(guān)肝纖維化的中西醫(yī)結(jié)合診療指南與專家共識，明確中藥介入的時機、適應(yīng)證、優(yōu)選方案和療效監(jiān)測。關(guān)注患者報告結(jié)局，將患者癥狀改善、生活質(zhì)量提升作為重要療效指標(biāo)納入評價體系，體現(xiàn)中醫(yī)藥的整體辨治優(yōu)勢。 

中醫(yī)藥在治療PBC相關(guān)肝纖維化方面展現(xiàn)出整體調(diào)節(jié)、多靶點干預(yù)和改善癥狀等獨特優(yōu)勢，并顯示出巨大的應(yīng)用潛力。當(dāng)前該領(lǐng)域研究的主要瓶頸在于基礎(chǔ)機制研究的系統(tǒng)性和深度不足、高質(zhì)量臨床證據(jù)缺乏，以及中藥制劑標(biāo)準(zhǔn)化與現(xiàn)代化水平有待提升。未來研究的關(guān)鍵突破點在于借助現(xiàn)代科技手段深入解析藥物作用機制、開展設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量臨床研究，并建立循證為基礎(chǔ)的中西醫(yī)結(jié)合精準(zhǔn)診療模式。這一過程亟需強有力的跨學(xué)科合作與政策支持。通過彌補當(dāng)前研究的不足并解決關(guān)鍵問題，中醫(yī)藥有望在延緩甚至逆轉(zhuǎn)PBC肝纖維化進程中發(fā)揮更重要的作用，為患者提供更有效的治療選擇。