代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）是一種由肥胖、胰島素抵抗等代謝紊亂所驅(qū)動(dòng)的肝臟疾病。近年來(lái)，該命名正逐漸取代“非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）”這一傳統(tǒng)名稱，因其更能準(zhǔn)確反映疾病的病理本質(zhì)。20%～30%的MAFLD患者可能進(jìn)展至肝纖維化；而進(jìn)展性肝纖維化及肝硬化與肝細(xì)胞癌是全球慢性肝病相關(guān)死亡的主要驅(qū)動(dòng)因素之一。研究表明，肝纖維化程度相較于單純肝脂肪變性，對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值更為重要。 

盡管近年來(lái)多種新型候選藥物不斷涌現(xiàn)，但目前僅有瑞司美替羅（Resmetirom） 獲得批準(zhǔn)用于代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的治療，且其療效較為有限。肝纖維化作為MAFLD病程進(jìn)展中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，尚缺乏靶向明確、安全有效的干預(yù)策略。近年來(lái)，中醫(yī)藥因具有多通路作用、低毒性以及整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，在MAFLD及相關(guān)肝纖維化治療領(lǐng)域的潛力日益受到關(guān)注。大量研究表明，中藥復(fù)方及其活性成分能夠通過(guò)多靶點(diǎn)干預(yù)方式改善MAFLD相關(guān)肝纖維化進(jìn)程。然而，現(xiàn)有證據(jù)多集中于臨床前階段，缺乏針對(duì)MAFLD背景下中醫(yī)藥干預(yù)機(jī)制及其臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的系統(tǒng)綜述。

本文旨在聚焦“代謝背景下的肝纖維化”階段，梳理近年來(lái)代表性中藥復(fù)方、單味藥及活性成分的研究進(jìn)展，探討其干預(yù)機(jī)制、評(píng)價(jià)體系與研究瓶頸，為MAFLD分期治療和中醫(yī)藥的現(xiàn)代化轉(zhuǎn)化提供理論支撐與實(shí)踐參考。 

1MAFLD肝纖維化的中醫(yī)病機(jī)與治法概述

中醫(yī)認(rèn)為，MAFLD雖病位在肝，實(shí)則源于“脾虛生濕、肝郁化火、濕熱瘀阻”，屬“本虛標(biāo)實(shí)”之范疇。其病理演變以“肝脾兩虛”為起始，繼而“痰瘀互結(jié)”“濕熱毒盛”，最終導(dǎo)致“絡(luò)阻瘀結(jié)、脂聚成核”，與肝纖維化的漸進(jìn)過(guò)程相吻合。該演變過(guò)程在臨床上常表現(xiàn)為從“肝脾兩虛”向“肝郁脾濕”再至“濕熱瘀毒”之證候遞進(jìn)。在治法方面，臨證常根據(jù)病程分期施治，早期重在健脾疏肝，中期著眼化瘀清熱，晚期則輔以軟堅(jiān)解毒。值得關(guān)注的是，中醫(yī)“辨證施治”的整體觀與個(gè)體化特征，天然契合現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念。特別是在MAFLD患者多病并存（如肥胖、2型糖尿病、血脂異常、高血壓等）這一臨床背景下，中醫(yī)藥以其多靶點(diǎn)調(diào)控優(yōu)勢(shì)，展現(xiàn)出良好協(xié)同潛力。近期研究進(jìn)一步嘗試融合舌象、代謝組學(xué)與影像學(xué)數(shù)據(jù)開(kāi)展早期分型與療效預(yù)測(cè)，為中醫(yī)特色診療在該領(lǐng)域的深度融入提供了初步路徑。 

2MAFLD肝纖維化的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

近年來(lái)，圍繞中醫(yī)藥干預(yù)MAFLD肝纖維化的基礎(chǔ)研究逐漸從“方藥有效”走向“靶點(diǎn)明確、通路清晰”的現(xiàn)代化解析。多項(xiàng)研究證實(shí)，中藥復(fù)方、單味藥及其活性成分可通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路協(xié)同干預(yù)肝纖維化形成過(guò)程，涉及肝星狀細(xì)胞（HSC）、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積、脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激、腸-肝軸調(diào)節(jié)等層面。已有研究系統(tǒng)總結(jié)了源自中藥藥食同源植物的多酚類活性物質(zhì)在MAFLD及肝纖維化中的潛在作用機(jī)制，如白藜蘆醇、綠原酸等通過(guò)腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）等通路抑制HSC活化、改善肝脂毒性與氧化應(yīng)激等。筆者前期也系統(tǒng)綜述了針對(duì)濕熱型MAFLD的中藥復(fù)方、單味藥及其活性成分的基礎(chǔ)研究進(jìn)展。本文側(cè)重于中藥干預(yù)MAFLD發(fā)展至肝纖維化階段的治療潛力，重點(diǎn)梳理了在明確肝纖維化程度分級(jí)前提下的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展（表1）。

2.1   靶向HSC激活與ECM沉積的干預(yù)機(jī)制

HSC激活及ECM沉積是MAFLD肝纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，中醫(yī)藥干預(yù)在此過(guò)程中展現(xiàn)出多靶點(diǎn)、多通路的調(diào)控優(yōu)勢(shì)。相關(guān)研究證實(shí)，抗纖軟肝膠囊、燈盞乙素、蟲草素、加味桃核承氣湯等代表性方藥及成分可通過(guò)調(diào)控TGF-β/Smad信號(hào)通路、MAPK、Wnt信號(hào)通路及β-catenin等，抑制α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、Ⅰ型膠原α1鏈等肝纖維化標(biāo)志物表達(dá)，阻斷HSC活化進(jìn)程并調(diào)節(jié)ECM的合成與降解。多組學(xué)研究亦支持逍遙散、芪甲柔肝方等復(fù)方通過(guò)協(xié)同調(diào)控脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激與TGF-β信號(hào)，實(shí)現(xiàn)對(duì)肝纖維化進(jìn)程的系統(tǒng)性干預(yù)。 

2.2   調(diào)控脂質(zhì)代謝紊亂與氧化應(yīng)激損傷

脂質(zhì)代謝紊亂與氧化應(yīng)激損傷是MAFLD進(jìn)展至肝纖維化的重要發(fā)病機(jī)制之一。肝細(xì)胞內(nèi)脂滴堆積、線粒體功能障礙及活性氧過(guò)度生成可加重肝實(shí)質(zhì)損傷，誘導(dǎo)HSC激活和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控脂質(zhì)代謝與氧化應(yīng)激相關(guān)通路，有望從源頭延緩肝纖維化發(fā)生。 

現(xiàn)有研究表明，黃芪、丹參等中藥可通過(guò)激活A(yù)MPK、SIRT1/PGC-1α（沉默信息調(diào)節(jié)因子1/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α）以及Nrf2/HO-1信號(hào)通路，改善能量代謝與抗氧化能力，顯著提高肝組織中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性，降低丙二醛水平，減輕肝細(xì)胞脂毒性與活性氧負(fù)荷。槲皮素、茯苓多糖等成分也被證實(shí)可上調(diào)Nrf2及其下游抗氧化因子HO-1、NAD（P）H醌氧化還原酶1的表達(dá)，阻斷氧化鏈反應(yīng)。蟲草素等來(lái)源于藥食同源材料的活性成分，不僅改善肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝，還可協(xié)同調(diào)節(jié)HSC代謝狀態(tài)與炎癥反應(yīng)，呈現(xiàn)“調(diào)脂-抗炎-抗纖維化”三重干預(yù)效應(yīng)。總體而言，中醫(yī)藥通過(guò)多通路干預(yù)代謝應(yīng)激狀態(tài)，具有從代謝源頭阻遏肝纖維化進(jìn)程的潛力，為MAFLD早期干預(yù)提供了重要的靶點(diǎn)補(bǔ)充與機(jī)制支持。 

2.3   修復(fù)腸-肝屏障與調(diào)控免疫炎癥

腸-肝軸功能障礙與免疫炎癥失衡在MAFLD進(jìn)展為肝纖維化過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。腸道屏障破壞后，內(nèi)毒素更易通過(guò)門靜脈進(jìn)入肝臟，激活Kupffer細(xì)胞，誘導(dǎo)TLR4/NF-κB通路活化，促進(jìn)TNF-α、IL-6等炎癥因子分泌，進(jìn)而推動(dòng)HSC激活與肝組織損傷。研究證實(shí)，中醫(yī)藥干預(yù)可通過(guò)增強(qiáng)腸屏障完整性、調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)及抑制免疫過(guò)度炎癥反應(yīng)發(fā)揮作用。如當(dāng)歸芍藥散通過(guò)增加雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）豐度、減少韋榮氏球菌屬（Veillonella）比例，重塑菌群結(jié)構(gòu)，促進(jìn)短鏈脂肪酸生成與膽汁酸代謝重構(gòu)，從而改善系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)。此外，研究表明，姜黃素與川陳皮素等活性成分在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型極化，并抑制NF-κB/STAT1活化，從而延緩免疫介導(dǎo)的纖維化進(jìn)程。 

綜上所述，中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控HSC激活、脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激損傷、免疫炎癥反應(yīng)及腸-肝屏障等多重機(jī)制，在MAFLD相關(guān)肝纖維化的基礎(chǔ)研究中展現(xiàn)出多靶點(diǎn)、系統(tǒng)性、低毒性的干預(yù)優(yōu)勢(shì)，構(gòu)建“代謝-炎癥-纖維化”疾病進(jìn)程的多維調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。代表性方藥與活性成分的作用通路與臨床指標(biāo)改善趨勢(shì)逐步對(duì)應(yīng)，為中醫(yī)藥干預(yù)機(jī)制的現(xiàn)代化解讀奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。 

然而，現(xiàn)階段研究主要集中于細(xì)胞與動(dòng)物模型。目前常用的MAFLD肝纖維化動(dòng)物模型多通過(guò)HFD聯(lián)合化學(xué)誘導(dǎo)，如HFD聯(lián)合CCl4模型、膽堿缺乏氨基酸定義飲食模型（CDAA）等。盡管此類模型可在一定程度上模擬代謝紊亂與纖維化進(jìn)展，但難以全面反映MAFLD患者的炎癥、脂毒性、腸道屏障破壞與免疫失衡并存的復(fù)雜病理過(guò)程，尤其缺乏對(duì)代謝異常驅(qū)動(dòng)的纖維化亞型的精準(zhǔn)模擬，限制了基礎(chǔ)機(jī)制研究的臨床轉(zhuǎn)化與外推價(jià)值。未來(lái)應(yīng)加強(qiáng)機(jī)制建模、關(guān)鍵靶點(diǎn)驗(yàn)證及評(píng)價(jià)體系標(biāo)準(zhǔn)化，同時(shí)借助組學(xué)平臺(tái)、三維類器官、人工智能等工具，推動(dòng)中醫(yī)藥從“有效”走向“可證”。 

3中醫(yī)藥干預(yù)MAFLD肝纖維化的臨床研究現(xiàn)狀與轉(zhuǎn)化路徑

盡管目前MAFLD肝纖維化的臨床管理仍以西醫(yī)為主，但近10年中醫(yī)藥在該階段的干預(yù)研究逐步積累，涵蓋隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、前瞻性隊(duì)列與真實(shí)世界分析等，初步顯示其在改善肝酶、代謝指標(biāo)、纖維化評(píng)分等方面的潛在優(yōu)勢(shì)。已有14項(xiàng)代表性臨床試驗(yàn)（2014—2025年）共納入超過(guò)1 500例受試者，干預(yù)形式包括中藥復(fù)方（如丹芍疏肝顆粒、健脾疏肝方等）、活性成分（如小檗堿、磷脂姜黃素、大豆異黃酮）及植物組合制劑、針灸等，干預(yù)周期8～72周。

超過(guò)2/3的研究在ALT、AST、胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝等指標(biāo)方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善；部分試驗(yàn)還結(jié)合了磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）、氫質(zhì)子磁共振波譜（¹H-MRS）以及肝活檢等評(píng)估手段，提示中醫(yī)藥可能對(duì)逆轉(zhuǎn)早期肝纖維化具有干預(yù)潛力。其機(jī)制集中于AMPK-SIRT1、Nrf2/HO-1、法尼醇X受體-成纖維生長(zhǎng)因子15（FXR-FGF15）、TLR4/NF-κB等通路，構(gòu)建了“調(diào)脂-抗氧-抗炎-抗纖維化”的協(xié)同干預(yù)模式，為后續(xù)機(jī)制-標(biāo)志物雙驗(yàn)證與大樣本RCT提供了循證基礎(chǔ)（表2）。

3.1   中藥復(fù)方干預(yù)研究：從“辨證施治”到“標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)化”

在近年的MAFLD臨床干預(yù)研究中，中藥復(fù)方作為“整體調(diào)理、辨證施治”的核心實(shí)踐形式，展現(xiàn)出穩(wěn)定的治療潛力。代表性藥物如丹芍疏肝顆粒、健脾疏肝方、祛濕化瘀方等，均源自經(jīng)典理論并基于“肝郁脾虛”“濕熱瘀阻”等病機(jī)展開(kāi)配伍優(yōu)化。相關(guān)臨床研究多采用RCT設(shè)計(jì)，干預(yù)周期為12～24周，在ALT、AST、TG、GGT等指標(biāo)改善方面優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)部分研究伴有MRI-PDFF或FibroScan等客觀影像學(xué)數(shù)據(jù)支持。在納入246例MAFLD患者的隨機(jī)對(duì)照研究中，祛濕化瘀方干預(yù)組較對(duì)照組在轉(zhuǎn)氨酶與肝脂肪含量方面均顯著改善，且療效與腸道菌群結(jié)構(gòu)的重塑密切相關(guān)。類似地，健脾疏肝方、苓桂術(shù)甘湯等通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、改善代謝紊亂、調(diào)控脫氧核糖核酸甲基化等機(jī)制緩解MAFLD。整體而言，標(biāo)準(zhǔn)化中藥復(fù)方在實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療基礎(chǔ)上，亦具有現(xiàn)代評(píng)價(jià)體系支持的轉(zhuǎn)化潛力，是未來(lái)深入機(jī)制驗(yàn)證與大樣本研究的重要方向。 

3.2   單味中藥與天然活性成分干預(yù)：探索“有效物質(zhì)基礎(chǔ)”

在“有效物質(zhì)基礎(chǔ)”研究的推動(dòng)下，近年來(lái)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)相繼開(kāi)展，重點(diǎn)探索單味中藥及其活性成分在 MAFLD肝纖維化干預(yù)中的作用及機(jī)制。在一項(xiàng)72周的隨機(jī)試驗(yàn)中，經(jīng)肝活檢證實(shí)磷脂姜黃素能夠改善炎癥與纖維化程度，其機(jī)制涉及Nrf2與PPARα通路的協(xié)同激活作用。臨床研究表明，源自藥食兩用植物蛇葡萄的主要活性成分二氫楊梅素可顯著改善NAFLD患者的肝酶水平（ALT、AST、GGT）、胰島素抵抗（HOMA-IR）及血脂代謝（LDL-C、載脂蛋白B），同時(shí)下調(diào)炎癥因子TNF-α和肝細(xì)胞凋亡標(biāo)志物CK-18、FGF21表達(dá)，提升脂聯(lián)素水平，其抗肝纖維化作用可能與改善胰島素抵抗和調(diào)節(jié)炎癥凋亡通路密切相關(guān)。大豆異黃酮?jiǎng)t表現(xiàn)出良好的調(diào)脂與抗氧化作用，在短期內(nèi)降低TG和LDL-C水平，提示其在早期干預(yù)中具有輔助潛力。肉桂亦可以改善MAFLD患者的胰島素抵抗水平。此類研究多采用RCT設(shè)計(jì)，干預(yù)方式標(biāo)準(zhǔn)化程度高、依從性良好。相較復(fù)方，活性成分作用路徑更清晰、靶點(diǎn)更明確，具備新藥開(kāi)發(fā)與功能食品轉(zhuǎn)化的現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)。其在精準(zhǔn)靶向、機(jī)制驗(yàn)證等方面為中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展提供了重要支撐。 

3.3   其他干預(yù)形式：針灸與活性成分協(xié)同組合的探索嘗試

除口服中藥復(fù)方與活性成分外，近年來(lái)針灸等中醫(yī)外治法及植物活性成分組合療法也被應(yīng)用于MAFLD肝纖維化的臨床探索。在一項(xiàng)針對(duì)MASH患者的RCT研究中，電針干預(yù)12周可顯著降低MRI-PDFF檢測(cè)的肝脂肪含量，提示其可能通過(guò)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸調(diào)控肝脂代謝與炎癥反應(yīng)。此外，植物來(lái)源的3種活性成分組合（23.0 mg水飛薊賓、11.4 mg葛根素、10.9 mg丹參酸）雖在脂肪含量改善方面差異不顯著，但可顯著降低CRP水平并增強(qiáng)抗氧化酶活性，提示其在抗炎和氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)方面具有生物學(xué)效應(yīng)。馬齒莧籽粉、姜黃素聯(lián)合胡椒堿等組合干預(yù)也在調(diào)脂、降酶及抗炎等方面表現(xiàn)出協(xié)同作用的潛力。總體而言，當(dāng)前中醫(yī)藥在MAFLD肝纖維化的臨床干預(yù)中已展現(xiàn)出多靶點(diǎn)、系統(tǒng)調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，初步建立起從復(fù)方到活性成分、從外治法到組合療法的多元證據(jù)體系。盡管仍需更高質(zhì)量的研究驗(yàn)證，但其轉(zhuǎn)化潛力與整合價(jià)值日益凸顯。 

4總結(jié)與展望

近年來(lái)，中醫(yī)藥在MAFLD及其肝纖維化進(jìn)展過(guò)程中的研究不斷深入，逐步實(shí)現(xiàn)從傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)向現(xiàn)代機(jī)制的轉(zhuǎn)化。縱觀整體證據(jù)，目前基礎(chǔ)研究層面已建立了較為清晰的干預(yù)靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，包括調(diào)脂、抗氧、抗炎及抗纖維化的多重作用，主要涉及AMPK-SIRT1、Nrf2/HO-1、TGF-β/Smad、TLR4/NF-κB等關(guān)鍵信號(hào)通路。同時(shí)，在脂肪性肝病動(dòng)物模型方面，較傳統(tǒng)的HFD模型，肝毒性協(xié)同建模方案，如CDAA、HFD+CCl4等模型，更能模擬代謝紊亂背景下的肝纖維化進(jìn)程，因此被廣泛用于中藥干預(yù)效應(yīng)驗(yàn)證。在此基礎(chǔ)上，一批中藥復(fù)方及其活性成分已逐步完成從“藥理驗(yàn)證”到“小樣本臨床試驗(yàn)”的過(guò)渡，提示中醫(yī)藥在改善代謝狀態(tài)、延緩肝纖維化進(jìn)程方面具有良好的轉(zhuǎn)化潛力與應(yīng)用前景。然而，綜合當(dāng)前研究現(xiàn)狀，中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的臨床研究仍存在以下幾個(gè)方面的提升空間：（1）多數(shù)臨床研究終點(diǎn)集中于ALT、AST、脂肪含量等指標(biāo)，尚缺乏以肝纖維化分級(jí)逆轉(zhuǎn)為核心評(píng)價(jià)終點(diǎn)的中長(zhǎng)期循證數(shù)據(jù)；（2）部分復(fù)方藥物在質(zhì)量控制、成分穩(wěn)定性及工藝標(biāo)準(zhǔn)化方面尚有進(jìn)一步完善的需求；（3）基礎(chǔ)機(jī)制研究多聚焦于特定靶點(diǎn)或通路，尚需通過(guò)多組學(xué)整合與因果驗(yàn)證方法進(jìn)一步厘清“多成分-多靶點(diǎn)-多環(huán)節(jié)”的作用體系；（4）隨著中醫(yī)藥與胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑等現(xiàn)代藥物聯(lián)合應(yīng)用的增多，尚需加強(qiáng)對(duì)藥物相互作用與安全性的系統(tǒng)評(píng)估。針對(duì)上述不足，建議未來(lái)從以下方面系統(tǒng)推進(jìn)相關(guān)工作：（1）開(kāi)展基于活檢與影像學(xué)終點(diǎn)的多中心、長(zhǎng)期隨訪臨床研究，逐步建立中醫(yī)藥干預(yù)MAFLD肝纖維化的高等級(jí)證據(jù)體系；（2）推動(dòng)中藥制劑全周期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)，加強(qiáng)藥材來(lái)源、劑量暴露與藥效響應(yīng)之間的定量關(guān)聯(lián)；（3）充分利用空間組學(xué)、代謝組學(xué)、宏基因組學(xué)等新技術(shù)，探索中藥在“肝-腸-免疫”網(wǎng)絡(luò)中的調(diào)控模式，并結(jié)合循環(huán)或糞便標(biāo)志物開(kāi)展個(gè)體化精準(zhǔn)治療研究；（4）構(gòu)建安全性監(jiān)測(cè)與藥物整合干預(yù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)平臺(tái)，完善中西醫(yī)協(xié)同治療下的用藥策略；（5）借助人工智能、可穿戴設(shè)備等數(shù)字化手段，提升證候識(shí)別與長(zhǎng)期管理能力，推動(dòng)中醫(yī)藥在慢性肝病精準(zhǔn)分期管理中的融合應(yīng)用。 

總之，中醫(yī)藥在MAFLD肝纖維化干預(yù)中展現(xiàn)出系統(tǒng)調(diào)節(jié)、多靶點(diǎn)協(xié)同的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。未來(lái)通過(guò)機(jī)制研究、質(zhì)量控制與臨床證據(jù)的不斷強(qiáng)化，有望更好地融入全球代謝性肝病干預(yù)體系，助力構(gòu)建中國(guó)特色與國(guó)際接軌的綜合防治路徑。