多發(fā)性硬化（MS）是一種“大腦和脊髓被自己免疫系統(tǒng)誤傷”的疾病。很多人早期會(huì)反復(fù)發(fā)作、緩解，但有一部分患者會(huì)逐漸進(jìn)入進(jìn)行性階段：癥狀不斷加重，走路困難、視力下降、甚至失去自理能力，而且目前幾乎沒有有效藥物能阻止這種緩慢卻無情的惡化。

基于此，2025年11月27日，薩斯喀徹溫大學(xué)Yifei Dong研究團(tuán)隊(duì)在《nature neuroscience》雜志發(fā)表了“Oxidized phosphatidylcholines deposition drives chronic neurodegeneration in a mouse model of progressive multiple sclerosis via IL-1β signaling”揭示了氧化磷脂酰膽堿沉積通過IL-1β信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)進(jìn)行性多發(fā)性硬化小鼠模型中的慢性神經(jīng)退行性變。

研究人員通過立體定位將氧化磷脂（OxPC）注入小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），成功構(gòu)建了一種慢性、局限性的病灶模型，其病理特征與原發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（P-MS）患者中的慢性活動(dòng)性病灶相似。利用該模型發(fā)現(xiàn)，雖然小膠質(zhì)細(xì)胞通常具有保護(hù)作用，能防止慢性神經(jīng)退行性變，但在OxPC病灶中，它們會(huì)被來自單核細(xì)胞的巨噬細(xì)胞取代。此外，衰老作為P-MS的風(fēng)險(xiǎn)因素會(huì)改變小膠質(zhì)細(xì)胞的組成并加重OxPC病灶中的神經(jīng)損傷。研究還發(fā)現(xiàn)，在缺失Casp1/Casp4基因的小鼠中，病變明顯減輕；阻斷IL-1R1受體也能緩解病情，說明IL-1β信號(hào)通路在OxPC積累和神經(jīng)退行性變中起關(guān)鍵作用。這些結(jié)果提示，OxPC和IL-1β可能是推動(dòng)P-MS慢性神經(jīng)損傷的關(guān)鍵因子，靶向中和這兩個(gè)因子或有望成為治療P-MS的新策略。

圖一 OxPC沉積可誘導(dǎo)CNS中慢性脫髓鞘、神經(jīng)炎癥、內(nèi)源性脂質(zhì)過氧化以及神經(jīng)退行性變

研究發(fā)現(xiàn)，一種叫POVPC的氧化脂質(zhì)（在多發(fā)性硬化患者病灶中很常見）如果被注入小鼠脊髓會(huì)引發(fā)類似人類“進(jìn)行性多發(fā)性硬化”（P-MS）中那種長(zhǎng)期不愈的慢性損傷。研究人員在小鼠6周大時(shí)一次性注射 POVPC，然后在第7天和第42天觀察變化。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：這種損傷不像其他模型那樣會(huì)自行修復(fù)，即使到第100天，病灶仍然存在，持續(xù)有炎癥和脫髓鞘（神經(jīng)“電線”外層的絕緣層被破壞）。雖然病灶變小了，但周圍仍有活化的免疫細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，說明炎癥沒停。

盡管大腦試圖生成新的髓鞘細(xì)胞（少突膠質(zhì)前體細(xì)胞增多），但沒能成功修復(fù)髓鞘。

更關(guān)鍵的是神經(jīng)損傷：早期（第7天）軸突（神經(jīng)纖維）只是腫脹、混亂；

到后期（第42天），病灶中心幾乎所有軸突都消失了，只剩邊緣有一些又細(xì)又弱的殘存纖維；軸突損傷的標(biāo)志物也更多且從中心向外圍擴(kuò)散，說明損傷在持續(xù)惡化。

此外，慢性階段的免疫細(xì)胞增殖減少，但出現(xiàn)更多DNA損傷信號(hào)，可能已進(jìn)入“疲憊”或“老化”狀態(tài)。

總之，這種由POVPC引起的小鼠病灶能很好地模擬進(jìn)行性多發(fā)性硬化中的慢性、難愈、持續(xù)進(jìn)展的神經(jīng)損傷，為理解疾病機(jī)制和開發(fā)新療法提供了重要工具。

圖二 慢性O(shè)xPC介導(dǎo)的損傷會(huì)引發(fā)空間局限性的轉(zhuǎn)錄組特征

研究人員想知道：小鼠脊髓里由OxPC引起的慢性病灶，是不是真的像人類P-MS患者腦中那種長(zhǎng)期不愈的損傷？于是他們用一種高精度技術(shù)（空間RNA測(cè)序）直接在組織切片上查看不同區(qū)域的基因活動(dòng)情況。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：病灶區(qū)域的基因“說話方式”和正常白質(zhì)、灰質(zhì)完全不同。

更關(guān)鍵的是，當(dāng)他們把小鼠病灶的數(shù)據(jù)和真實(shí)P-MS患者的病灶數(shù)據(jù)對(duì)比時(shí)，發(fā)現(xiàn)高度相似！兩類病灶都共同上調(diào)了很多和以下功能相關(guān)的基因：免疫“警報(bào)系統(tǒng)”（比如補(bǔ)體C1q、C3），活化的免疫細(xì)胞標(biāo)志（如TREM2、CD68），處理脂肪的基因（如APOC1、GRN），因?yàn)槎喟l(fā)性硬化涉及髓鞘（富含脂質(zhì)）的破壞。

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進(jìn)一步分析顯示，病灶里的小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦自己的免疫細(xì)胞）和從血液進(jìn)來的巨噬細(xì)胞都被OxPC“激活”了，不僅表達(dá)更多Apoe，還開啟了一整套“疾病相關(guān)”基因，比如Trem2、Spp1、Ctsb等。

而且，這些變化不是偶然的！小鼠病灶中有312個(gè)異常活躍或沉默的基因，也在P-MS患者病灶的免疫細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，說明這個(gè)小鼠模型真實(shí)反映了人類疾病的分子特征。

最后，這些基因主要參與免疫細(xì)胞的聚集、增殖和炎癥反應(yīng)，可能受TREM2和EIF2這兩個(gè)信號(hào)通路控制。

OxPC在小鼠脊髓里造出的慢性損傷，在基因?qū)用鎺缀酢皬?fù)刻”了人類進(jìn)行性多發(fā)性硬化的典型病灶，尤其是免疫細(xì)胞的異常活化和脂質(zhì)代謝紊亂，說明這個(gè)模型可用于研究疾病機(jī)制和測(cè)試新藥。

圖三 衰老加劇OxPC介導(dǎo)的慢性神經(jīng)退行性變

衰老是神經(jīng)退行性變的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)行性多發(fā)性硬化的發(fā)病通常發(fā)生在中年。

為探究衰老如何改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)OxPC介導(dǎo)的慢性神經(jīng)退行性變的易感性，作者在6周齡年輕小鼠和52周齡中年小鼠的脊髓白質(zhì)中誘導(dǎo)了慢性O(shè)xPC病灶。與6周齡小鼠相比，52周齡小鼠在第42天的病灶擴(kuò)散范圍更廣、總體積顯著更大。在6周齡小鼠中，第42天病灶的擴(kuò)散范圍較第7天顯著縮小，但這一現(xiàn)象在52周齡小鼠中并未出現(xiàn)。

此外，52周齡小鼠慢性病灶中被E06抗體識(shí)別的OxPC積累顯著更多且OxPC與IBA1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的共定位也明顯更強(qiáng)。在6周齡與52周齡小鼠的慢性病灶之間，IBA1陽性小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的比例、OLIG2陽性少突膠質(zhì)細(xì)胞的比例以及髓鞘堿性蛋白的總量均無顯著差異。然而，52周齡小鼠病灶中神經(jīng)絲重鏈陽性軸突的存活率顯著低于6周齡小鼠。在52周齡小鼠的慢性病灶中，神經(jīng)絲重鏈陽性軸突體積更大，β淀粉樣前體蛋白水平更高，同時(shí)表達(dá)β淀粉樣前體蛋白的神經(jīng)絲重鏈陽性軸突比例也更高，提示神經(jīng)元損傷加重。

圖四 疾病慢性階段的小膠質(zhì)細(xì)胞丟失會(huì)加劇慢性神經(jīng)退行性變

為了弄清小膠質(zhì)細(xì)胞在P-MS慢性病灶中的作用，研究人員利用POVPC誘導(dǎo)的小鼠脊髓病灶模型。他們通過兩種方式在病灶的慢性階段（第35–42天）特異性清除小膠質(zhì)細(xì)胞：一是使用CX3CR1CreER:Rosa26iDTR小鼠配合白喉毒素，二是給野生型小鼠喂食小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑PLX3397。

結(jié)果顯示，清除小膠質(zhì)細(xì)胞后，病灶總體大小未變，IBA1陽性細(xì)胞顯著減少，但OxPC沉積量不變，只是其與IBA1+細(xì)胞的共定位明顯下降，說明小膠質(zhì)細(xì)胞原本有助于“隔離”有害的氧化磷脂。

與此同時(shí)，外周來源的巨噬細(xì)胞（CD11b+）數(shù)量未減少，可能填補(bǔ)了空缺；但病灶中IL-1β水平及其與IBA1+細(xì)胞的共定位反而升高，提示炎癥反應(yīng)加劇。更重要的是，清除小膠質(zhì)細(xì)胞后髓鞘堿性蛋白減少、OLIG2+少突膠質(zhì)細(xì)胞減少、神經(jīng)絲重鏈陽性軸突密度顯著下降，表明神經(jīng)損傷加重。PLX3397實(shí)驗(yàn)得到一致結(jié)果，排除了白喉毒素的非特異性毒性。

綜上，在慢性O(shè)xPC病灶中，小膠質(zhì)細(xì)胞雖呈活化狀態(tài)卻發(fā)揮著限制氧化損傷、抑制過度炎癥、保護(hù)髓鞘和軸突的關(guān)鍵保護(hù)作用，而非單純促炎“幫兇”。

文章來源

https:///10.1038/s41593-025-02113-y