HBcAg及其對應(yīng)的核心抗體（抗-HBc）在HBV感染免疫學(xué)機(jī)制中發(fā)揮重要作用。HBcAg是HBV核衣殼的主要結(jié)構(gòu)蛋白，由183或185個(gè)氨基酸組成，具體長度取決于病毒基因型。作為HBV核心顆粒的唯一結(jié)構(gòu)成分，HBcAg在病毒復(fù)制和裝配過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，且具有極高的免疫原性，其免疫刺激能力遠(yuǎn)高于HBeAg，能夠誘導(dǎo)強(qiáng)烈的體液與細(xì)胞免疫應(yīng)答，促使機(jī)體產(chǎn)生IgM與IgG型抗-HBc，分別對應(yīng)于急性期（或慢性感染急性發(fā)作狀態(tài)）與慢性期（或既往感染狀態(tài)）。即使在病毒復(fù)制被抑制后，肝細(xì)胞核內(nèi)的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）仍可持續(xù)表達(dá)HBcAg，從而維持抗-HBc的長期甚至終身存在。

全球約有20億人曾感染HBV，其中絕大多數(shù)感染者體內(nèi)可檢測到抗-HBc。HBsAg、抗-HBs與抗-HBc聯(lián)合檢測是判斷HBV感染狀態(tài)的常用方法。作為HBV感染中最持久的血清學(xué)標(biāo)志物，抗-HBc在既往感染識別、隱匿攜帶狀態(tài)篩查、病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)評估以及公共衛(wèi)生管理中均具有重要價(jià)值。臨床醫(yī)生需充分認(rèn)識抗-HBc的臨床意義，掌握其正確的解讀方法，以有效識別和積極干預(yù)HBV感染。 

1HBV自然感染過程中抗-HBc的動(dòng)態(tài)變化

急性HBV感染后的結(jié)局與感染時(shí)的年齡密切相關(guān)。超過90%由HBeAg陽性母親分娩的嬰兒將發(fā)展為慢性感染；約30%的1～4歲兒童期感染者可進(jìn)展為慢性感染；而成人感染后發(fā)展為慢性感染的比例通常低于5%。對于未發(fā)展為慢性感染的成年人，在接觸HBV后，機(jī)體通常會產(chǎn)生抗-HBc和抗-HBs，作為既往感染及體內(nèi)存在cccDNA的標(biāo)志。根據(jù)檢測時(shí)間的不同，還可能出現(xiàn)短暫的HBsAg陽性，部分病例亦可觀察到抗-HBe的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。這些抗體與T細(xì)胞協(xié)同作用，有助于控制HBV感染，并顯著抑制病毒復(fù)制。 

在急性感染過程中，經(jīng)過4~10周的潛伏期，血液中可檢測到HBsAg，且常同時(shí)檢測到HBV DNA。HBsAg出現(xiàn)后不久，體內(nèi)最早產(chǎn)生的抗體為免疫球蛋白M型抗-HBc（抗-HBc-IgM），隨后出現(xiàn)免疫球蛋白G型抗-HBc（抗-HBc-IgG）。在急性感染階段，體內(nèi)抗-HBc-IgM水平迅速升高，并通常于6～12個(gè)月內(nèi)逐漸消失。然而，在慢性感染者出現(xiàn)肝炎急性發(fā)作時(shí)，抗-HBc-IgM亦可能再次出現(xiàn)，這為將其用于區(qū)分急性HBV感染與慢性HBV感染急性發(fā)作帶來了挑戰(zhàn)。通常，抗-HBc-IgM滴度較高多提示急性感染的可能性更大。 

在持續(xù)HBV感染過程中，抗-HBc與HBsAg同時(shí)呈陽性。盡管HBsAg可能消失，但抗-HBc-IgG通常終生存在，在實(shí)現(xiàn)“功能性治愈/自愈”（血清HBsAg和HBV DNA持續(xù)檢測不到，HBeAg轉(zhuǎn)陰，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）者中亦是如此。這與cccDNA持續(xù)存在并產(chǎn)生低水平的HBcAg，從而不斷刺激宿主B細(xì)胞產(chǎn)生抗-HBc有關(guān)。因此，抗-HBc在基于人群的乙型肝炎篩查中具有重要意義，可用于了解人群的HBV暴露率。世界衛(wèi)生組織或美國疾病控制預(yù)防中心的指南指出，抗-HBc應(yīng)作為乙型肝炎檢測項(xiàng)目組合的一部分，特別是對于高風(fēng)險(xiǎn)人群，以更好地解讀檢測結(jié)果并指導(dǎo)醫(yī)療決策。 

2抗-HBc陽性者的潛在風(fēng)險(xiǎn)

在2018年塔奧米納研討會上，Raimondo等提出了隱匿性HBV感染（OBI）的定義，即HBsAg陰性，但肝組織或血液中可檢測到HBV DNA。OBI可分為抗體陽性型和抗體陰性型，前者較為常見，表現(xiàn)為抗-HBc和/或抗-HBs陽性；后者則較為少見，僅占1%～20%，表現(xiàn)為抗-HBc和/或抗-HBs陰性。由于抗-HBc是OBI最常見的血清標(biāo)志物，因此對其進(jìn)行檢測有助于識別OBI。有研究顯示，抗-HBc陽性/抗-HBs陰性的獻(xiàn)血者中，OBI發(fā)生率可達(dá)7%～15%，尤其在合并HIV或HCV感染者中其風(fēng)險(xiǎn)更高。 

診斷OBI的金標(biāo)準(zhǔn)為肝組織中HBV DNA陽性。若無法進(jìn)行肝活檢，所有HBsAg陰性者均應(yīng)檢測血清HBV DNA，以排除OBI。低水平HBV DNA是診斷OBI的可靠標(biāo)志物，但其存在波動(dòng)性，故對疑似患者應(yīng)進(jìn)行多次檢測。在所有醫(yī)療環(huán)境下，尤其是在醫(yī)療資源有限的地區(qū)，抗-HBc可作為替代性指標(biāo)，用于評估HBsAg陰性患者存在OBI的可能性，并可能與此類患者血清ALT水平升高相關(guān)。然而，這一做法仍存在爭議，因?yàn)镠BV DNA檢測被認(rèn)為是診斷OBI的金標(biāo)準(zhǔn)，并與HBsAg一樣被用于界定HBV感染。 

孤立性抗-HBc陽性可能與HBV的S基因突變、HBV/HCV共感染或HBsAg-抗-HBs復(fù)合物形成相關(guān)。盡管此類人群HBV DNA通常呈陰性，但其在進(jìn)行器官移植或造血干細(xì)胞移植時(shí)仍存在傳播HBV的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，HBsAg陰性受者在接受抗-HBc陽性者的供肝后，有20%～50%的概率發(fā)生HBV感染。接受抗-HBc陽性供腎者發(fā)生HBV感染的風(fēng)險(xiǎn)相對較低。因此，供受者雙方在移植前均應(yīng)檢測HBV血清標(biāo)志物，并在必要時(shí)接種疫苗或啟動(dòng)預(yù)防性抗病毒治療。 

在接受靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）治療后，部分患者可由抗-HBc陰性轉(zhuǎn)為陽性。因此，若患者既往抗-HBc為陰性，而在IVIg輸注后短期內(nèi)檢測出抗-HBc陽性，則可能提示抗體被動(dòng)傳輸而非HBV感染；其抗-HBc水平通常在2～3個(gè)月內(nèi)下降或消失。故在臨床實(shí)踐中，應(yīng)結(jié)合患者既往病史和其他HBV標(biāo)志物進(jìn)行綜合判斷。

抗-HBc陽性提示體內(nèi)可能存在HBV cccDNA，是HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)因素，尤其是在接受免疫抑制劑或B細(xì)胞清除治療者中。目前，美國胃腸病學(xué)會（表1）、歐洲肝病學(xué)會、亞太肝病學(xué)會及美國肝病學(xué)會指南均建議，所有接受免疫抑制治療或化療者，均應(yīng)進(jìn)行HBsAg和抗-HBc篩查。

HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)主要取決于HBV血清狀態(tài)及免疫抑制藥物種類、強(qiáng)度及治療持續(xù)時(shí)間。對僅表現(xiàn)為抗-HBc陽性且接受B細(xì)胞清除治療者，HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)40%～70%。美國胃腸病學(xué)會指南建議，對中、高風(fēng)險(xiǎn)者使用恩替卡韋或替諾福韋等強(qiáng)效核苷（酸）類藥物進(jìn)行預(yù)防性治療，對低風(fēng)險(xiǎn)者可根據(jù)臨床判斷選擇監(jiān)測方案。 

3共感染人群中的抗-HBc

HBV與HCV或HDV共感染時(shí)，其復(fù)制可能受到抑制，且可能伴隨HBV S基因突變，故可導(dǎo)致部分HCV感染者表現(xiàn)為孤立性抗-HBc陽性狀態(tài)。此類患者在接受直接抗HCV藥物治療期間或治療結(jié)束后，仍有一定的HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)，甚至發(fā)展為暴發(fā)性肝炎。因此，美國食品藥品監(jiān)督管理局要求在直接抗病毒藥物說明書中補(bǔ)充黑框警示，強(qiáng)調(diào)治療前需篩查HBV感染并在治療中監(jiān)測HBV DNA變化。對于HBsAg陰性但抗-HBc陽性者，雖然不推薦常規(guī)預(yù)防性抗HBV治療，但應(yīng)密切監(jiān)測ALT及HBV DNA變化，必要時(shí)及時(shí)啟動(dòng)治療。 

HIV合并HBV感染者多為注射毒品人群。若發(fā)生急性HBV感染，則CD4計(jì)數(shù)較低者更易進(jìn)展為慢性乙型肝炎。在部分孤立性抗-HBc陽性的HIV患者中，可檢測到HBV DNA。由于許多HIV陽性者伴有抗-HBc陽性，僅篩查HBsAg可能低估OBI、HIV/HBV共感染及三重感染（HBV/HCV/HIV）的風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議HIV感染者應(yīng)檢測HBsAg、抗-HBs及抗-HBc，若任一標(biāo)志物陽性，應(yīng)進(jìn)一步檢測HBV DNA。明確有HBV感染時(shí)，推薦包含富馬酸替諾福韋二吡呋酯或富馬酸丙酚替諾福韋的抗病毒方案以覆蓋HBV。 

4抗-HBc檢測技術(shù)的變遷

盡管現(xiàn)行有多種抗-HBc檢測方法，其靈敏度與特異度各異，但目前多采用美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)或歐盟認(rèn)證的先進(jìn)檢測系統(tǒng)，如Architect Ⅱ，其特異度可達(dá)99.8%，能夠準(zhǔn)確識別既往感染者并排除疫苗接種的必要性。近年來，抗-HBc定量檢測應(yīng)用增多，其水平與HBV DNA密切相關(guān)，在判斷感染階段及預(yù)測抗病毒療效方面有一定參考價(jià)值，部分研究建議將其納入臨床決策。 

隨著乙型肝炎診療的去中心化和任務(wù)分擔(dān)，推動(dòng)HBsAg、抗-HBc和抗-HBs的快速現(xiàn)場檢測（POCT）很有必要。POCT具有快速、低成本、操作簡便等優(yōu)勢，其中側(cè)流免疫層析測定技術(shù)因成熟可靠而被廣泛應(yīng)用。為了提高檢測準(zhǔn)確性并使結(jié)果易于判讀，研究者正開發(fā)信號放大、小分子夾心等新策略，為精準(zhǔn)篩查與防控提供支持。 

5抗-HBc檢測結(jié)果的解讀

在我國臨床實(shí)踐中，通常采用“乙肝五項(xiàng)”作為常規(guī)檢測組合，以全面評估HBV感染階段及病毒復(fù)制活躍程度。世界衛(wèi)生組織和美國疾病控制預(yù)防中心等機(jī)構(gòu)則從公共衛(wèi)生角度出發(fā)，推薦以HBsAg、抗-HBs和抗-HBc的3項(xiàng)聯(lián)合檢測作為初步篩查方法（圖1）。準(zhǔn)確解讀這3項(xiàng)檢測結(jié)果，有助于臨床醫(yī)生判斷患者的HBV暴露史及當(dāng)前感染狀態(tài)（表2），同時(shí)在開展人群普篩時(shí)也具有更佳的成本效益。

圖1  解讀HBsAg、抗-HBs和抗-HBc檢測結(jié)果

6關(guān)于抗-HBc的常見誤解

抗-HBc檢測的假陽性率問題曾引發(fā)業(yè)界對疫苗保護(hù)失效或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂。實(shí)際上，自2002年以來，先進(jìn)檢測方法在低風(fēng)險(xiǎn)人群中的假陽性率已低于0.2%。需特別注意的是IVIg治療所引起的被動(dòng)抗體轉(zhuǎn)移，此類假陽性多為短暫現(xiàn)象，其抗體水平隨時(shí)間的推移呈下降或轉(zhuǎn)陰趨勢。 

由于早期對抗-HBc陽性的認(rèn)識不足，臨床上曾嘗試為此類個(gè)體接種疫苗，以誘導(dǎo)其產(chǎn)生抗-HBs。但該策略需消耗額外的醫(yī)療資源，且缺乏確切的臨床益處。目前尚無證據(jù)表明疫苗接種可為既往自然感染者提供額外保護(hù)。薈萃分析顯示，在免疫抑制狀態(tài)下，自然感染者抗-HBs滴度越高，再激活風(fēng)險(xiǎn)越低。然而，目前尚缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)支持，可通過接種疫苗提升抗-HBs滴度以增強(qiáng)免疫控制。相比之下，正處于積極探索階段的治療性HBV疫苗可通過激活T細(xì)胞應(yīng)答，有望誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫保護(hù)。 

此外，部分疫苗接種者在HBV暴露后出現(xiàn)抗-HBc陽性，這一現(xiàn)象并不代表疫苗保護(hù)失效。只有同時(shí)伴有HBsAg或HBV DNA陽性，才可能提示發(fā)生真正的HBV感染。 

7小結(jié)

抗-HBc是評估既往和現(xiàn)癥HBV感染、判斷再激活風(fēng)險(xiǎn)的重要標(biāo)志物，對乙型肝炎的篩查、評估及臨床管理具有重要意義。臨床醫(yī)生應(yīng)準(zhǔn)確解讀孤立抗-HBc陽性狀態(tài)，雖然此類人群HBsAg陰性，但仍可能攜帶cccDNA，病毒控制不完全，尤其在接受免疫抑制治療時(shí)依然存在HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)在血液篩查、HCV直接抗病毒藥物治療、化療、免疫抑制治療或器官移植前，常規(guī)篩查包括抗-HBc在內(nèi)的HBV標(biāo)志物，以優(yōu)化管理策略，提升患者安全性與管理質(zhì)量。