 打開今日頭條查看圖片詳情 特應(yīng)性皮炎（AD，俗稱“濕疹”）是一種慢性炎癥性皮膚病，全球數(shù)百萬患者長(zhǎng)期飽受劇烈瘙癢、反復(fù)發(fā)作的皮損和皮膚屏障受損的困擾。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境與免疫系統(tǒng)失調(diào)等多重因素，其中2型T細(xì)胞（Th2）介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及其引發(fā)的角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的復(fù)雜互動(dòng)，是推動(dòng)疾病進(jìn)展的核心環(huán)節(jié)。 近年來研究進(jìn)一步揭示，炎癥性成纖維細(xì)胞在AD發(fā)病中扮演著“煽風(fēng)點(diǎn)火”的角色——它們分泌的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）等炎癥信號(hào)，可與樹突狀細(xì)胞等髓系免疫細(xì)胞形成“致病對(duì)話”，持續(xù)加劇局部炎癥。而磷酸二酯酶4D（PDE4D）作為關(guān)鍵調(diào)控分子，其表達(dá)上升會(huì)顯著抑制抗炎信使cAMP的活性，從而助長(zhǎng)炎癥蔓延。盡管現(xiàn)有PDE4抑制劑在臨床上顯示一定療效，卻常因惡心、頭痛等副作用而應(yīng)用受限，開發(fā)高療效、低毒性的新型靶向藥物成為當(dāng)務(wù)之急。 近日，來自南京中醫(yī)藥大學(xué)的科學(xué)團(tuán)隊(duì)在國(guó)際著名期刊Advanced Science上在線發(fā)表了一篇題為“Cinobufagin Directly Targets PDE4D to Disrupt Fibroblast-Dendritic Cell Crosstalk in Atopic Dermatitis”的研究性論文。 文章首次從分子層面系統(tǒng)闡釋，傳統(tǒng)中藥蟾酥中的活性成分——華蟾素，能夠精準(zhǔn)靶向結(jié)合PDE4D，從而打破成纖維細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞之間的致病聯(lián)絡(luò)，為AD治療提供了全新機(jī)制視角與天然藥物候選方案。  打開今日頭條查看圖片詳情 華蟾素是一種從中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍的干燥皮中提取的中藥制劑，主要含有蟾蜍二烯羥酸內(nèi)酯類、吲哚生物堿類、多肽類等化學(xué)活性成分。其主要功效包括抗腫瘤、抗病毒、強(qiáng)心升壓、鎮(zhèn)痛、抗炎消腫等。在抗腫瘤方面，華蟾素可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、調(diào)控細(xì)胞周期、抑制腫瘤血管生成、調(diào)控免疫應(yīng)答等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，廣泛應(yīng)用于肝癌、肺癌、胃癌等多種惡性腫瘤的臨床治療。 研究團(tuán)隊(duì)首先通過對(duì)AD患者皮膚組織進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)病變區(qū)域存在顯著的細(xì)胞異質(zhì)性，其中炎癥性成纖維細(xì)胞被異常激活，并且巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）信號(hào)通路在其中扮演了核心角色。該通路介導(dǎo)了炎癥性成纖維細(xì)胞與髓系細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞DC）之間的有害對(duì)話，從而驅(qū)動(dòng)了皮膚炎癥的加劇。  打開今日頭條查看圖片詳情 在探索能夠干預(yù)MIF通路的天然化合物時(shí)，研究人員從1191種天然小分子中篩選出蟾酥來源的華蟾素及其類似物酯蟾毒配基，發(fā)現(xiàn)它們能有效抑制炎癥性成纖維細(xì)胞中MIF通路相關(guān)基因的表達(dá)。隨后在MC-903誘導(dǎo)的小鼠AD模型中證實(shí)，口服華蟾素能顯著改善皮炎癥狀，包括減輕耳部紅腫、表皮增厚和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并降低血清中TSLP、IgE等疾病標(biāo)志物水平，其效果優(yōu)于臨床常用的PDE4抑制劑克立硼羅，且在該治療劑量下未觀察到明顯毒性，展現(xiàn)了良好的安全性。  打開今日頭條查看圖片詳情 為了闡明華蟾素的作用靶點(diǎn)，研究者采用TICC技術(shù)篩選出22個(gè)潛在結(jié)合蛋白，并結(jié)合單細(xì)胞數(shù)據(jù)鎖定PDE4D——一個(gè)在AD皮損中高表達(dá)的磷酸二酯酶。后續(xù)的CETSA、DARTS、超濾質(zhì)譜和分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)從細(xì)胞和分子層面共同證實(shí)，華蟾素能夠直接與PDE4D蛋白結(jié)合。  打開今日頭條查看圖片詳情 機(jī)制深入探索發(fā)現(xiàn)，華蟾素通過抑制PDE4D，提升了細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使cAMP的水平，進(jìn)而激活了cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路。這條通路的激活，最終導(dǎo)致炎癥性成纖維細(xì)胞分泌MIF的能力下降。更重要的是，華蟾素通過調(diào)控成纖維細(xì)胞中的cAMP水平，有效抑制了共培養(yǎng)體系中樹突狀細(xì)胞MHC II的高表達(dá)，從而阻斷了成纖維細(xì)胞-DC之間的免疫活化對(duì)話。通過基因敲低或過表達(dá)PDE4D的實(shí)驗(yàn)反向驗(yàn)證了該機(jī)制：敲低PDE4D模擬了華蟾素的效果，而過表達(dá)則逆轉(zhuǎn)其作用。  打開今日頭條查看圖片詳情 研究的最終驗(yàn)證環(huán)節(jié)采用了PDE4D基因敲除小鼠。與野生型小鼠相比，PDE4D缺失小鼠在誘導(dǎo)AD后，疾病嚴(yán)重程度顯著減輕，其癥狀改善效果與華蟾素治療組類似。最關(guān)鍵的是，對(duì)PDE4D敲除小鼠使用華蟾素并未產(chǎn)生額外的治療效果，強(qiáng)有力地證明華蟾素的療效高度依賴于其對(duì)PDE4D的靶向作用，確認(rèn)了PDE4D是其發(fā)揮治療功能的核心靶標(biāo)。  打開今日頭條查看圖片詳情 綜上所述，本研究首次明確PDE4D是推動(dòng)特應(yīng)性皮炎發(fā)病的關(guān)鍵分子，并完整揭示了傳統(tǒng)中藥蟾酥活性成分——華蟾素的深層作用機(jī)制。華蟾素通過精準(zhǔn)靶向PDE4D，進(jìn)而上調(diào)cAMP水平、激活PKA/CREB信號(hào)軸、抑制MIF分泌，最終有效阻斷了成纖維細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞之間的致病性互作，顯著緩解濕疹樣皮膚炎癥。 該發(fā)現(xiàn)不僅為華蟾素作為一種機(jī)制明確、高效低毒的AD治療候選藥物提供了堅(jiān)實(shí)科學(xué)依據(jù)，也為從天然產(chǎn)物中探索免疫性皮膚病的治療策略帶來了具有中醫(yī)藥智慧的突破性思路。 參考文獻(xiàn)： https:///10.1002/advs.202501670 |
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