組織學82：免疫系統(tǒng)2：免疫細胞（淋巴細胞）

元亨技術 2025-10-13

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二、淋巴細胞（lymphocyte）

（一）淋巴細胞的形態(tài)特點、再循環(huán)與歸巢

淋巴細胞是構成免疫系統(tǒng)的主要細胞群體，是執(zhí)行免疫功能的主要成員。

一個成年人約有10¹²個淋巴細胞，它們在外周血中占白細胞總數(shù)的20~35%。

淋巴細胞的顯著特征是具有異質性。

淋巴細胞種類繁多，分工極細，根據(jù)其表面標志和功能表現(xiàn)，主要分為T細胞、B細胞、NK細胞，各種淋巴細胞又可進一步分為若干亞群。

淋巴細胞壽命長短不一，如效應性淋巴細胞僅1周左右，記憶性淋巴細胞可長達數(shù)年甚至終生。

1 淋巴細胞的形態(tài)結構

各種淋巴細胞形態(tài)相似，不易區(qū)分。只能用免疫細胞化學才能鑒別。

淋巴細胞外形呈球形，細胞核圓形、橢圓形或腎形，按直徑大小分為三種：

小淋巴細胞：直徑5~8?

中淋巴細胞：直徑9~12?

大淋巴細胞：直徑13~20?

正常血液中多見小淋巴細胞和中淋巴細胞，脾和淋巴結生發(fā)中心多歲大淋巴細胞。

在血涂片常規(guī)染色涂片上，淋巴細胞胞質呈蔚藍色，細胞核周圍著色較淺。

10~20%的淋巴細胞胞質內有嗜天青顆粒，顆粒大小不等，直徑0.4~0.6?，過氧化物酶陰性。

小淋巴細胞的核體積約占整個細胞的80%，細胞質在核周呈狹窄環(huán)帶；

中淋巴細胞胞質較多。

淋巴細胞的核染色質呈粗絲網(wǎng)狀蔣集結成塊，核周緣部染色質較密。

小淋巴細胞核染色質緊密，不見核仁；中淋巴細胞染色質較疏松，有時可見核仁。

電鏡下，淋巴細胞表面有微絨毛，核內有較大有異染色質，分布在核周緣，胞質內有較多游離核糖體與極少量的粗面內質網(wǎng)和線粒體。近細胞核凹陷處，有中心粒和高爾基復合體，胞質內偶見多泡體。

2 淋巴細胞再循環(huán)與歸巢

周圍淋巴器官和淋巴組織內的淋巴細胞可以淋巴管進入血流，循環(huán)于全身。它們又可通過彌散淋巴組織內一些特殊的毛細血管后微靜脈或高內皮微靜脈（high endothelial venule，HEV)，再回到淋巴器官或淋巴組織內，如此周而復始，使淋巴細胞從一個淋巴器官到另一個淋巴器官，從一處淋巴組織到另一處淋巴組織。這種現(xiàn)象稱為淋巴細胞再篁recirculation of lymphocyte）。

除效應性T細胞、幼漿細胞和NK細胞外，大部分淋巴細胞均參與再循環(huán)，尤以記憶性T細胞和記憶性B細胞最活躍。

淋巴細胞再篁有利于識別抗原，促進細胞間協(xié)作，使一些具有相關特異性抗原的細胞共同進行免疫應答，并使分散于全身的淋巴細胞盛放一個相互關聯(lián)的有機動性的統(tǒng)一體。

參與再循環(huán)的淋巴細胞大量位于淋巴器官或淋巴組織內，其總數(shù)為血液中淋巴細胞總數(shù)的數(shù)十倍，總稱為淋巴細胞再循環(huán)庫。

淋巴細胞通過淋巴結再循環(huán)一需18~20小時，通過脾再循環(huán)較快，需2`8小時，一般T細胞再循環(huán)比B細胞快。

淋巴細胞再循環(huán)示意圖

淋巴細胞通過再循環(huán)回歸到原來的淋巴組織稱歸巢（homing）。

淋巴細胞歸巢是由歸巢受體（homing receptor）引導的。

歸巢受體主要包括L-selwctin、LFA-1、VLA-4、CD44、α4β7integrin等。

HEV的高內皮細胞通常處于活化狀態(tài)，可能與局部產生的細胞因子如IFN-γ、IL-1、TNF等作用有關。這些細胞大量表達一般靜止的扁平內皮細胞所缺乏的黏附分子，包括免疫球蛋白基因超家族（immunoglobulin gene superfamily，IgSF）的ICAM-1、ICAM-2、VCAM-1和整合素家族的E-selectin、P-selectin等。它們作為配體與淋巴細胞歸巢受體結合，引導淋巴細胞定向進入淋巴組織。不同類型淋巴組織HEV內皮細胞表達的多糖配體有一定特異性，能選擇性地引導表達相應歸巢受體的淋巴細胞進入不同的外周淋巴組織，如，淋巴結HEV表達含O糖鏈稱為周圍淋巴結標志素（peripheral lymphonode addessin，PNAd）或gly-CAM-1的配體，能與L-selectin結合，引導淋巴細胞定向移行至外周淋巴結；船側骨架淋巴組織HEV表達黏膜標志素黏附分子-1(mucosal addressin cell adhesion molecule-1,Mad-CAM-1），能選擇性地與CD44、αβ7、L-selectin結合，引導淋巴細胞定向移行至腸道固有層的集合淋巴組織。在慢性炎癥中，一些組織內微靜脈的扁平內皮細胞可演變?yōu)楦邇绕ぜ毎x擇性地引導某些特異性T細胞亞群移行到慢性炎癥部位。淋巴細胞的這種再循環(huán)和歸巢運行方式對于它捕捉抗原和執(zhí)行免疫監(jiān)視功能有重要意義。通過在全身器官組織及體液中的不斷循環(huán)運行和巡視，可以擴大接觸病原體和異物抗原的機遇，發(fā)揮特異免疫反應能力，還可延續(xù)淋巴細胞活力，通過回歸原淋巴組織，對該類淋巴細胞進行休整、補充、增殖、培育，以提高該類淋巴細胞的數(shù)量和免疫能力。

（二）T淋巴細胞（T細胞）

1 T細胞的分化發(fā)育

T淋巴細胞（T細胞）是胸腺依賴性淋巴細胞（thymus -dependent lymphocyte）的簡稱。

T、B淋巴細胞由多能干細胞（ultipotential hemopoietic stem cell，MHSC）發(fā)育分化而來。MGSC進一步分化為髓樣前體細胞和淋巴樣前體細胞。

從妊娠第7周起，淋巴樣前體細胞定向發(fā)育成原T細胞，在進入胸腺被膜下而未到達胸腺皮質前，稱前T細胞。前T細胞向胸腺實質內穩(wěn)重，可能是通過細胞表面某些分子與胸腺皮質、髓質交界處的毛細血管后微動脈的內皮細胞結合而進行的。前T細胞進入胸腺皮質后至離開胸腺前均稱為胸腺細胞（thymocyte）。進入胸腺的前T細胞在胸腺內微環(huán)境作用下，從皮質外層到皮質深層，通過皮質與髓質交界處進入髓質，最終分化成熟，它們的分化程序受到嚴格的調節(jié)和控制。根據(jù)對人胸腺不同部位胸腺細胞進行表型分析，胸腺細胞分化可分四個階段：

（1）前T細胞

主要位于胸腺被膜下區(qū)域，它們尚未表達T細胞標志，但表達末端脫氧核苷轉移酶（Tdt），部分細胞表達CD₇。

（2）早期胸腺細胞

主要位于胸腺皮質淺層，表達CD₂、CD₅和胞質 CD₃，但缺乏CD₄和CD₈，又稱陰性T細胞。這種細胞占全部胸腺細胞的1~5%。

胸腺內T細胞發(fā)育分化成熟過程

（3）普通型胸腺細胞

由早期胸腺細胞經(jīng)數(shù)次分裂后移向皮質深層發(fā)育而成。細胞表達CD₃、CD₁和TCR，隨即出現(xiàn)CD₄和CD₈。CD₄⁺、CD₈⁺雙陽性胸腺細胞占胸腺細胞總數(shù)80~85%。CD₁是此期細胞的特征性標志，在后期逐漸消失。

（4）成熟胸腺細胞

主要位于胸腺髓質。其特點是：出現(xiàn)CD₄或CD₈單陽性細胞群體，同時高表達T細胞抗原受體（T cell antigen receptor,TCR)。

成熟的胸腺細胞大部分通過皮質和髓質交界處的高內皮微靜脈進入血液，少數(shù)通過淋巴管入血。成熟胸腺細胞遷出胸腺后，成為處女型T細胞（virgin T lymphocyte）或稱初始T細胞（talve T lymphocyte），它們依靠細胞表面的歸巢受體遷移到外周淋巴器官的胸腺依賴區(qū)定居。遍布全身各處的T細胞共同構成T細胞庫（T cell receptoire）。

T細胞發(fā)育成熟、獲得識別自我與非我能力的關鍵是在雙陽性胸腺細胞向單陽性胸腺細胞分化階段產生的胸腺選擇。胸腺選擇包括陽性選擇和陰性選擇。

①陽性選擇（positive selection）：CD4⁺CD8⁺雙及時性胸腺細胞在TCRαβ介導下，與胸腺上皮細胞表面MHC-Ⅰ或MHC-Ⅱ類分子發(fā)生有效結合，在此過程，MHC-Ⅰ類分子選擇雙陽性胸腺細胞的CD₈其受體，使CD₄共受體減少，MHC-Ⅱ類分子則選擇雙陽性胸腺細胞的CD₄共受體，使CD₈共受體減少。這樣選擇的結果賦予成熟的CD₄^-CD₈⁺T細胞具有識別自身MHC-Ⅰ類分子/外來抗原復合物的能力，而CD₄⁺CD₈^-T細胞則具有識別自身MHC-運載蛋白類分子/外來抗原復合物的能力，這就是T細胞獲得MHC限制性的基礎。

②陰性選擇（nagative selection）：位于胸腺皮質與髓質交界處的樹突狀（dendritic cell,DC）和巨噬細胞表達高水平的MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子，它們與自身抗原結合復合物，對已經(jīng)歷過陽性選擇的胸腺細胞進行陰性選擇。能識別MHC自身抗原的胸腺細胞即被激活，發(fā)生凋亡（apoptosis），不能識別者則繼續(xù)發(fā)育。

經(jīng)歷了上述與MHC分子有關的選擇過程，T細胞才真正成熟為可與異物抗原發(fā)生反應的CD₄⁺CD₈^-或CD₄^-CD₈⁺的單陽性細胞，遷移離開胸腺，建立起符合機體需要的T細胞庫。

凡能與機體自身抗原相結合或與自身MHC分子不相容的胸腺細胞（約占胸腺細胞的95%）將被滅活或淘汰。

2 T細胞表面標志

T細胞表面標志（surface marker）指存在于T細胞表面的多種膜分子。它們是T細胞識別抗原、與其他免疫細胞相互作用以及接收信號刺激的物質基礎，也是鑒別T細胞的重要依據(jù)。

T細胞分化過程的不同階段，膜分子的表達有很大差異。成熟T細胞膜分子主要包括TCR及一些表面分化抗原，即CD抗原（cluster of differenriarion，CD），如：CD₂、CD₃、CD₄、CD₅、CD₈、CD₂₈、CDLA-4、CD₄₄、CD₄₅、CD₅₈等。

胸腺對T細胞的陽性選擇和陰性選擇

T細胞的主要分化抗原

（1）TCR

TCR是T細胞表面存在的、能識別抗原并民抗原發(fā)生特異性結合的受體，為一種糖蛋白。

多數(shù)T細胞的TCR由α鏈和β鏈兩種多肽鏈通過二硫鍵連接，形成異二聚體，帶有這兩種肽鏈的T細胞稱αβT細胞。

少數(shù)T細胞的TCR由γδ鏈和鏈構成，稱為γδT細胞。

TCR上的αβ鏈在T細胞膜上與T細胞的分化抗原CD₃以非共價鍵方式結合成復合物即TCR-CD₃復合物。CD₃分子與TCR分子形成復合物有利于穩(wěn)定TCE的分子構型，對于 T細胞內信號傳遞及激發(fā)T細胞活化至關重要。

通常情況下，TCR只能識別抗原呈遞細胞細胞膜上MHC分子/抗原多肽復合物，不能識別直接以溶解方式存在的抗原分子。

（2）CD₂ 、綿羊紅細胞（sheep red blood cell SRBC)受體

跨膜糖蛋白分子，其配體為LFA-3、CD₅₈。

將綿羊紅細胞與人的T細胞混合共育，可見有以淋巴細胞為核心、四周有紅細胞圍繞的玫瑰花結細胞團形成稱E玫瑰花結（E rosette）。

CD₂在T細胞成熟過程表達遞減，當T細胞活化后，數(shù)量迅速上升。

CD₂也參與T細胞活化過程中的信號傳遞。

（3）CD₃

CD₃分子是由6條多肽鏈組成的糖蛋白，以異二聚體形式分別與TCR的α鏈和β鏈結合，組成TCR-CD₃復合物。

CD₃多肽鏈為跨膜分子，其在胞質內的部分較長，有助于傳導來自TCR的信號。

（4）CD₄和CD₈

CD₄和CD₈在T細胞發(fā)育分化過程中同時表達于早期胸腺細胞，對于成熟T細胞來說，CD₄和CD₈則是不同亞群的表面標志。

在外周淋巴組織中，CD₄⁺T細胞約占65%，CD₈⁺T細胞約占35%。

CD₄和CD₈功能密切相關，被看作T細胞的協(xié)同受體（corecetof）。

CD₄是一種單鏈跨膜糖蛋白，在輔助型T細胞和抑制型T細胞表面均有表達，在T細胞亞群的鑒別中有重要意義。在Th細胞識別抗原過程中，CD₄參與抗原呈遞細胞表面MHC-Ⅱ類分子上的非多態(tài)性部位相結合，幫助識別抗原多肽-MHC-Ⅱ類分子復合物，同時協(xié)助激活T細胞。

CD₄分子胞外部分的一個結構域是人類免疫缺陷病毒（HIV）外殼蛋白gp120識別的部位，因此CD₄也是HIV的受體。

CD₈是由兩條αβ多肽鏈組成的跨膜蛋白，表達于細胞毒性T細胞和抑制性T細胞。在細胞毒性T細胞識別靶細胞過程中，CD₈與MHC-Ⅰ類分子非多態(tài)性部分結合，協(xié)助識別靶細胞表面的抗原多肽-MHC-Ⅰ類分子復合物。

TCR對抗原多肽-MHC-Ⅰ復合物結合親和力較低，CD₈可增強其細胞應答。

CD₈也參與T細胞信號傳遞。

（5）CD₂₈和CTL活性抗原-4（activity antigen-4，CTLA-4)

CD₂₈是由兩條多肽鏈以二硫鍵相連而成的二聚體，與CTLA-4有高度同源性。它們的天然配體是表達在抗原呈遞細胞膜上的CD₈₀（B₇-1）和CD₈₆（B₇-2）。

T細胞的活化需要雙重信號，除TCR識別抗原-MHC復合物產生的第一信號外，還必須有協(xié)同刺激信號（costimulatory signal）。

T細胞膜上有多種分子協(xié)同刺激信號的產生的關，如CD₂₈、CTLA-4、CD₂、LFA-1、VLA-4等，其中以CD₂₈和CTLA-4最重要，它們與B₇等配體相互作用后產生的協(xié)同刺激信號可促使T細胞活化和發(fā)生免疫應答。若缺乏協(xié)同刺激信號，T細胞即使能識別抗原，對抗原也無應答，稱T細胞無能（anergy），或發(fā)生T細胞凋亡。

（6）CD₄₅（白細胞共同抗原）：

CD₄₅是一組相對分子質量不等的單鏈異構體糖蛋白。T細胞成熟和活化的不同階段表達不同類型的異構體，如處女型T細胞表達CD₄₅RA、記憶T細胞表達CD₄₅RO。

3 T淋巴細胞亞群

外周成熟T細胞是一個在表型和功能上具有高度異質性的群體。下表為目前較常用的一種T細胞亞群分類。

人T細胞亞群分類

（1）輔助性T細胞（helper T lymphocyte,Th）

輔助性T細胞主要分布在淋巴結、脾臟等周圍淋巴器官及外周血中。外周血中Th細胞占T細胞總數(shù)的50~70%。

鑒別Th細胞主要根據(jù)細胞表面的分化抗原，如CD₄和CD₂₉、CD₄₅R等。

Th細胞在識別抗原及與抗原結合的抗原呈遞細胞上的MHC-Ⅱ類分子后而活化，活化的Th細胞具有輔助B細胞及其他T細胞亞群的活性，也稱輔助性/誘導性T細胞。

Th細胞所輔助的免疫細胞有多種，作用方式也不一，故Th細胞有異質性。

根據(jù)其分泌細胞因子不同，分為Th0、Th1和Th2亞群。

Th0在不同細胞因子、激素或免疫原刺激后，可分別向Th1或Th2分化。如在諸多細胞因子中，比較明確的有：IL-2、IFN-γ、TNF-β等，而Th2則合成IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等，引導不同的免疫應答反應。

Th1和Th2的特性比較見下表。

一般來說，Th1與Tc細胞的成熟、巨噬細胞的活化、NK細胞激活、遲發(fā)型超敏反應及抗病毒、抗胞內病原體感染等有關。Th2與抗體生成，尤其是自身抗體生成、Ⅱ型變態(tài)反應、抗寄生蟲感染及嗜酸性粒細胞生長有關，并參與免疫抑制、免疫耐受形成。

Th1與Th2特性比較

（2）抑制性T細胞（suppressor T lymphocyte,Ts）

抑制性T細胞（Ts）至今未發(fā)現(xiàn)和鑒定出具有表面標志的Ts細胞亞群，但機體確實存在能抑制體液免疫和細胞免疫的抑制性T細胞。

Ts細胞是活化T細胞的不同亞型。CD4+、CD8+T細胞均可分化為Ts細胞。

按誘發(fā)Ts產生方式，可分抗原特異性Ts細胞和非特異性Ts細胞。

在抗原激活T細胞時，可誘發(fā)Th細胞，也可誘發(fā)Ts細胞。一般在低劑量抗原刺激下，多引起Th細胞活化；高劑量抗原刺激則除產生Th細胞外，也誘發(fā)形成Ts。

Th和Ts亞群各具獨特功能，不能相互轉變，然而它們彼此之間又相互作用，進行免疫調節(jié)，維持機體內環(huán)境相對穩(wěn)定。絲裂原（V中Con-A、LPS等）或同種異體細胞的刺激能引起非特異性Ts細胞增多，以調節(jié)非特異性免疫的強度。

Ts細胞的抑制作用可發(fā)生在免疫應答的不同活化階段，其作用機制為：

①直接對抗原呈遞細胞產生細胞毒

②通過分泌抑制因子（TSF）發(fā)揮作用；

③借助獨特性網(wǎng)絡（idotype network）發(fā)揮抑制效應。

（3）細胞毒性T細胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL或Tc）

細胞毒性T細胞是一種能直接殺傷病毒感染細胞、腫瘤細胞或同種異體移植細胞的免疫效應細胞，主要參與抗病毒免疫、抗腫瘤免疫以及對移植物的排斥反應。

Tc多數(shù)為CD₈⁺T細胞，能識別靶細胞表面的MHC-Ⅰ類分子及與其結合在一起的特異性抗原多肽，受自身MHC-Ⅰ類分子限制。另外，一小部分Tc為CD₄⁺T細胞，它們屬MHC-Ⅱ類分子限制性。

Tc的形成需要有MHC-抗原多肽的刺激，同時需要Th細胞產生的細胞因子及協(xié)同刺激分子參與。

Tc對靶細胞的殺傷、裂解大致分四個階段：

T細胞的免疫應答

①Tc細胞與靶細胞直接接觸和黏附；

②Tc細胞胞質內的細胞毒顆粒集聚到兩個細胞的接觸黏附面；

③Tc細胞向靶細胞釋放顆粒內容物，使靶細胞發(fā)生凋亡；

④Tc與受損傷靶細胞解離，再接觸新的靶細胞。

Tc殺傷靶細胞的機制主要為：

①Tc細胞分泌的穿孔素（perforin）進入靶細胞膜，形成穿膜通道，Na⁺及水經(jīng)此通道進入靶細胞內，使細胞滲透壓改變，導致細胞溶解；

②活化的Tc細胞釋放多種絲氨酸酯酶，如CTLA-1、CTLA-3，通過活化穿孔素而促進其殺傷作用；

③分泌淋巴毒素（lymphotoxin）直接殺傷靶細胞；

④細胞表達FasL，通過與靶細胞表面Fas抗原結合，誘導靶細胞凋亡。

Tc細胞分泌穿孔素殺傷靶細胞

以上所述主要指αβTCR T細胞。

在外周血中占5~10%的γδTCR T細胞對多肽抗原的識別不受MHC抗原限制，即γδTCR T細胞無需識別MHC-Ⅰ或MHC-Ⅱ類分子就能活化細胞毒作用，殺傷靶細胞。這類細胞可能是具有?受體的第一線防御細胞，在抗微生物感染免疫，尤其是在皮膚、黏膜表面的免疫防御中發(fā)揮重要功能。

（4）遲發(fā)性超敏T細胞

遲發(fā)性超敏T細胞是介導遲發(fā)性超敏反應（delayed type hyper sensitivity，DTH）的T細胞，主要為CD4+Th1細胞。它們能釋放IL-2、TNF、IFN-γ等細胞因子，作用于血管內皮細胞、單核細胞等。由此類細胞介導的DTH反應嚴格受MHC限制。

（5）初始T細胞和記憶T細胞

初始T細胞是指由胸腺內遷出后尚未受到抗原刺激、功能處于靜止狀態(tài)的T細胞即處女型 T細胞。

記憶T細胞則是接觸過抗原、曾經(jīng)活化而又回到靜止的T細胞，它們是一類長壽命的細胞，能活躍參與淋巴細胞再循環(huán)，如再次受同一抗原刺激，能迅速增殖、分化，形成規(guī)模較大的免疫應答。

初始T細胞和記憶T細胞的表型及功能差異見下表。

人外周血初始T細胞和記憶T細胞的表型差異

機體受抗原刺激后，T細胞的原發(fā)性免疫應答主要涉及初始T細胞，再發(fā)性免疫應答則與記憶T細胞有關。

在初始T細胞和記憶T細胞活化過程中，二者之間可表現(xiàn)協(xié)同作用，并產生細胞因子來增強對方的增殖反應。

（三）B淋巴細胞（B細胞）

1 B細胞分化發(fā)育

B細胞是骨髓依賴淋巴細胞（bone marrow dependent lymphocyte)。

早期對鳥類的研究發(fā)現(xiàn)，B細胞的成熟需經(jīng)腔上囊內發(fā)育。哺乳動物B細胞在胎肝（胚胎早期）和骨髓（胚胎中、晚期直到終生）中發(fā)育成熟。

B細胞的發(fā)育過程可分兩個階段。

第一階段：中中樞淋巴器官中進行，為抗原非依賴期，由淋巴樣前體細胞先后發(fā)育成原B細胞和前B細胞；

B細胞分化

前B細胞通過與組織微環(huán)境中基質細胞（stroma cell）的相互作用，在微環(huán)境中多種B細胞分化因子調節(jié)下，經(jīng)幼B細胞（immature B cell）逐步分化為對抗原具有應答能力的成熟B細胞（mature B cell）；

第二階段，抗原依賴期，成熟B細胞離開中樞淋巴器官，缺憾至周圍淋巴器官；細胞接觸抗原后，可活化和增殖，絕大多數(shù)細胞分化為能合成和分泌抗體（免疫球蛋白）的漿細胞（plasma cell），小部分停止分化而成為記憶性B細胞（memory B cell）

2 B細胞形態(tài)結構

各類B細胞在形態(tài)上無明顯差別。

光鏡下，靜息狀態(tài)的B細胞體積較小，直徑6~8?；活化及分裂前期的B細胞體積較大，直徑可達10~15?。漿細胞則具有獨特的形態(tài)結構，易于辨認，核多偏居細胞一側，染色質成粗塊狀，沿核膜內面呈輻射狀排列，胞質豐富，嗜堿性，核旁有一淺染區(qū)。

電鏡下，胞質內含有大量平行排列的粗面內質網(wǎng)和游離核糖體，高爾基復合體、中心體位于核旁區(qū)。

B細胞發(fā)育過程中的分化標志變化見下表。

小鼠B細胞的階段性分化

原B細胞呈B220（CD45）弱陽性，S7（CD43）陽性。其最顯著的特征之一是膜表面出現(xiàn)IL-7受體，IL-7由基質細胞分泌。由B細胞向前B細胞及幼B細胞發(fā)育分化中，IL-7都是不可少的。

人的前B細胞出現(xiàn)于第9周胎肝內，出生后和成人階段一直存在于骨髓內。B細胞胞質內開始出現(xiàn)μ重鏈。

前B細胞分裂活躍，形態(tài)大小各異，不表達S7，仍表達IL-7受體、AA4和B220分子。

幼B細胞的IL-7受體減少，對IL-7的反應明顯降低，膜表面只表達μ重鏈，不能對抗原刺激產生免疫應答。

成熟B細胞開始具有對抗原刺激的免疫應答能力，CD23的的其分化成熟的標記。

漿細胞是B細胞分化的終末階段。成熟B細胞受抗原刺激后，經(jīng)體細胞突變（somatic mutation）、特異性克隆選擇（clone selection）及組織內遷移過程，最終分化為漿細胞。

漿細胞發(fā)育

部分成熟的B細胞在抗原刺激后經(jīng)歷了克隆擴增、體細胞突變及特異性克隆選擇后，不再繼續(xù)增殖和分化，轉而進入G0期，成為記B細胞。

記憶B細胞經(jīng)淋巴管、脾或高內皮微靜脈等途徑進行再循環(huán)，如再次遇到相同抗原則能快速形成特異的再次免疫應答。再次免疫應答反應的特點是潛伏期短，產生Ig量多，Ig親和力高且維持時間長。

記憶B細胞壽命比漿細胞長，但一般只能維持數(shù)周時間。

機體體液免疫記憶時間遠比漿細胞和記憶細胞壽命長，可能與淋巴小結內濾泡樹突細胞（follicular dendritic cell，F(xiàn)DC）有關。FDC能把抗原以抗原-抗體復合物形式保留數(shù)月至數(shù)年，可不斷刺激淋巴小結內持續(xù)有少量抗原特異性B細胞分裂增殖，以補充漿細胞和記憶B細胞的缺失。FDC的這種免疫記憶維持功能還可能受到抗體水平的負反饋調節(jié)。

（1）B細胞發(fā)育過程中的陽性待我矣陰性選擇：

在B細胞發(fā)育的非抗原依賴期，B細胞的陽性選擇信號是由B細胞表面表達的μ鏈傳導的。

在前B細胞時期，細胞膜上的μ鏈蛋白與λ5和VpreB蛋白結合形成前B細胞受體，前B細胞受體毒性極限?結合才能傳遞促進細胞繼續(xù)發(fā)育的信號。

B細胞發(fā)育的抗原依賴階段也存在陽性選擇過程。

成熟B細胞在周圍淋巴器官接受抗原刺激，在Th細胞輔助下，進入增殖狀態(tài)并發(fā)生廣泛的Ig可變區(qū)體細胞超突變。不與FDC表面抗原相結合的突變B細胞就會發(fā)生凋亡；部分B細胞突變后，其受體與抗原結合更緊密，在Th細胞參與下，此類B細胞免于凋亡，繼續(xù)發(fā)育為漿細胞。

B細胞發(fā)育過程中可能出現(xiàn)針對自身抗原的B細胞克隆，在這種情況下，機體能通過陰性選擇使這類細胞凋亡，稱為克隆清除（clonal deletion）；此類細胞也可誘導至無能狀態(tài)（state of anergy）。通過清除或誘導自身反應性的B細胞克隆，機體建立對自身抗原的耐受性。

（2）基質細胞在B細胞分化中的作用：

骨髓內的基質細胞包括巨噬細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞、脂肪細胞等。

基質細胞可合成和分泌多種細胞因子和纖維黏連蛋白、膠原蛋白及層黏連蛋白等細胞外基質。從造血干細胞至原B細胞分化階段，B細胞發(fā)育需要與基質細胞直接接觸。在后期階段，可能只依賴基質細胞分泌產生的細胞因子，其中最重要的是IL-7，其他還有GM-CSM-CSF、G-CSF、SCF、IL-4、TL6、TGF-β、IGF-1等。

（3）B細胞免疫應答的形成

成熟B細胞進一步分化為漿細胞至少需要兩種信號，即抗原信號和Th細胞信號的協(xié)同作用。

Th細胞除了提供膜接觸信號外，還可分泌多種細胞因子影響B(tài)細胞的分化和應答特征。

B細胞和T細胞相互作用如圖所示：

B細胞和T細胞相互作用

1 BCR識別結合抗原 2 BCR/抗原復合物內化及抗原加工 3MHCⅡ類分子結合加工后的抗原 4加工后的抗原和MHC-Ⅱ類分子同時表達于膜表面 5 TCR識別MHC提供的抗原信號 6 T細胞被TCR信號活化 7 T細胞合成和表達CD₄₀配體（CD₄₀L） 8 T細胞上CD₄₀L和B細胞上CD₄₀相互作用 9活化T細胞分泌細胞因子 10 細胞因子作用于B細胞膜表面的細胞因子受體 11 CD₄₀和細胞因子受體傳遞B細胞分化信號

B細胞膜受體（BCR）識別和捕捉抗原，抗原內化（internalization）后進入胞質，經(jīng)加工處理，固定于MHC-Ⅱ類分子的凹槽內并重新表達于B細胞表面。Th細胞通過和B細胞表面MHC-Ⅱ類分子和抗原接觸被激活，表達CD40配體，與B細胞表面的CD40相互作用，使該抗原特異性B細胞克隆擴增，形成漿細胞。如活化的T細胞為Th1型，則細胞通過分泌IL-2使B細胞分化為分泌IgG抗體為主的漿細胞；如為Th2型，則分泌IL-4，使B細胞向分泌IgE的漿細胞分化。

同樣，活化的Ts細胞則可通過分泌 IL-10抑制B細胞應答反應。

3 B細胞的表面標志

B細胞的表面標志包括抗原受體、其他受體及一些表面抗原，它們參與B細胞的抗原識別以及與其他免疫細胞、免疫分子間的相互作用，也是鑒別B細胞的重要依據(jù)。

B細胞上一些常見的CD分子分布、結構和功能見表。

B細胞上一些常見的CD分子分布、結構和功能

B細胞抗原受體（BCR）為識別抗原物質的復合物，由B細胞表面膜免疫球蛋白（surface membrane immunoglobulin，SmIg）和Ig超家族成員Igα、Igβ、Igγ組成的異二聚體以非共價鍵結合形成。每個B細胞表面有10⁴~10⁵個SmIg分子，其類別隨B細胞發(fā)育階段不同而有差別。幼B細胞為IgM類；處女B細胞和成熟B細胞主要為IgM主IgD。Igα、Igβ和Igγ協(xié)助SmIg完成細胞內信號傳導功能。

B細胞的其他受體還有補體受體、EB病毒受體、絲裂原受體、細胞因子受體、Fc受體等。

B細胞表達多種CD抗原，如CD₁₉、CD₂₀、CD₂₁、CD₂₃、CD₄₀和CD₈₁等。

在B細胞不同分化發(fā)育階段，CD分子表達不完全相同，它們參與B細胞的活化、增殖和分化。

成熟B細胞表達MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ類分子，活化B細胞MHC-Ⅱ類分子的表達明顯增多，它在T、B細胞相互協(xié)作和抗原呈遞中起重要作用。

4 B細胞亞群

根據(jù)B細胞是否表達CD₅，可分B₁（CD₅⁺）細胞和B₂（CD₅^-）細胞兩個亞群。

B2細胞早期數(shù)量較多，胚胎期主要分布于大網(wǎng)膜和肝臟內，新生兒期分布于脾臟和腹腔內，成年期，其細胞數(shù)量明顯減少，為逐漸增多的B2細胞取代。B₁細胞的功能主要是產生針對多種細菌成分的低親和力的IgM、IgA和IgG₃，參與抗細菌感染的腸道黏膜免疫反應，另外，B₁細胞能產生自身抗體，介導自身免疫性損傷。B₂細胞即通常說的B細胞，出現(xiàn)較晚，位于周圍淋巴器官的非胸腺依賴區(qū)。B₂細胞主要針對蛋白質抗原，產生高親和力抗體。此外，它還具有抗原呈遞和免疫調節(jié)功能。

（四）NK細胞（natural killer cell，自然殺傷細胞）

1 NK細胞的形態(tài)結構

NK細胞是一類具有自發(fā)細胞毒活性的細胞。

按形態(tài)分類，大致屬大顆粒淋巴細胞（large granular lymphocyte,LGL），占人外周血淋巴細胞總數(shù)的5~7%。

NK細胞體積較大，直徑10~16?。Giemsa染色的涂片標本上可見其胞質豐富，著色較淺。細胞最大的特點是胞質內有許多嗜天青顆粒，有些顆粒較大，故有大顆粒淋巴細胞之稱。

電鏡下，活化NK細胞內的顆粒有兩個結構不同的區(qū)域：

①致密的核心區(qū)，含穿孔素和硫酸軟骨素??；

②多囊泡的皮質區(qū)，含溶酶體蛋白如酸性磷酸酯酶、α-糖苷酶、β-葡糖醛酸酶和組織蛋白酶D等。

分離的大鼠肝大顆粒淋巴細胞 ×4000

2 NK細胞的來源、分化和分布

NK細胞由骨髓造血干細胞分化而來，在體內分化大致經(jīng)歷三個階段：原始細胞、前體細胞和成熟細胞。

原始細胞和前體細胞主要位于胎兒骨髓，胞質內顆粒少，NK活性很弱；新生兒外周血NK細胞為CD₅₆⁺、CD₃⁺，胞質內有較多顆粒，NK活性最強。