Nat Commun：IFN γ- IL-12軸可調(diào)節(jié)肝臟細胞間串擾，并作為治療代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎的潛在治療靶點

子孫滿堂康復師 2024-07-24

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來源：生物谷原創(chuàng) 2024-07-24 15:49

本研究結(jié)果確定了ifn - γ- il - 12軸在調(diào)節(jié)肥胖介導的胰島素抵抗、炎癥和脂肪肝進展為MASH中的關(guān)鍵作用，為治療代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎提供了潛在治療靶點。

代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病(MASLD)包括脂肪肝，其中脂質(zhì)沉積占患者體重的5 ~ 10%以上，以及代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎(MASH)，伴有炎癥和纖維化，導致肝硬化。代謝性肝病是一種新興的健康問題，影響著美國四分之一的成年人、30%的60歲以上人群和75%的肥胖人群。肥胖是導致MASLD的主要原因，其特點是慢性低度炎癥，巨噬細胞浸潤代謝器官，促炎細胞因子升高，可能參與代謝性肝病的發(fā)病機制。

干擾素(ifn)是調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫的復雜信號網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵組成部分，在應(yīng)對感染、癌癥監(jiān)測和代謝紊亂方面具有重要功能。IFNγ (IFNγ)是II型干擾素家族中唯一通過由IFNγ r1和IFNγ r2亞基組成的異二聚體受體進行信號傳導的成員。

作為巨噬細胞功能的主要調(diào)節(jié)劑，IFNγ促進強M1巨噬細胞反應(yīng)，該反應(yīng)與肥胖中巨噬細胞向代謝器官募集相關(guān)。之前已報道過，肥胖個體和肥胖動物的IFNγ水平升高，IFNγ水平降低與胰島素作用和葡萄糖代謝改善有關(guān)。雖然IFNγ已被證明影響脂肪細胞的胰島素信號傳導和脂質(zhì)代謝，但IFNγ對肝臟代謝的影響尚不清楚。

促炎細胞因子IL-12由p35和p40亞基組成，IL-12主要由抗原呈遞細胞(如巨噬細胞和樹突狀細胞)分泌，刺激Th1細胞和NK細胞的增殖，在橋接先天免疫和獲得性免疫中發(fā)揮獨特的免疫學作用。成人肥胖患者il -12水平升高，IL-12和il12rβ2在MASH肝臟中表達升高，并且MASH患者是IL-12高產(chǎn)生者。

最近的一項橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)血清IL-12水平與MASLD30的嚴重進展密切相關(guān)。在胰島中，IL-12通過激活信號換能器和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT) 4信號，誘導炎癥，導致β細胞功能障礙和凋亡。雖然系統(tǒng)給藥IL-12被證明可以激活樹突狀細胞并促進肝臟中的脂質(zhì)沉積，但IL-12的代謝作用此前尚未得到解決。

圖片來源：https:///10.1038/s41467-024-49633-y

近日，來自美國麻省大學的研究者們在Nat Commun雜志上發(fā)表了題為“IFNγ-IL12 axis regulates intercellular crosstalk in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease”的文章，該研究確定了ifn γ- il - 12軸可調(diào)節(jié)肝臟細胞間串擾中，并作為治療代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝炎的潛在治療靶點。

肥胖是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎(MASH)的主要原因，其特征是炎癥和胰島素抵抗。干擾素-γ (IFNγ)是一種在肥胖和調(diào)節(jié)巨噬細胞功能中升高的炎性細胞因子。

在這里，研究者使用骨髓細胞中IFNγ信號條件缺失的小鼠來探索巨噬細胞IFNγ信號調(diào)節(jié)肝臟和MASH中肥胖介導的胰島素抵抗的假設(shè)。研究者發(fā)現(xiàn)骨髓細胞中IFNγ信號(Lyz-IFNγR2?/?)缺失的雄性小鼠，盡管患有脂肪肝，但仍能保護其免受飲食誘導的胰島素抵抗，這與肝臟中胰島素信號的改善有關(guān)。

肥胖介導的肝臟炎癥也可以通過減少白細胞介素(IL) -12(一種主要由巨噬細胞釋放的細胞因子)而減輕，IL-12在體內(nèi)治療通過損害肝臟胰島素信號傳導而引起胰島素抵抗，慢性IL-12治療可在Lyz IFNγR2?/?小鼠中重建肝臟胰島素抵抗和炎癥。

高脂肪飲食喂養(yǎng)的lyz - ifn - γ r2?/?小鼠肝臟炎癥減輕

圖片來源：https:///10.1038/s41467-024-49633-y

采用MASH飲食后，Lyz-IFNγR2 - / -小鼠可免于肝纖維化，這與成纖維細胞生長因子(FGF) 21水平降低有關(guān)。對人肝臟樣本RNA-seq數(shù)據(jù)集的分析顯示，隨著MASH的進展，IFNγR1、IFNγR2、IL-12B、a和FGF21的表達增加。這些結(jié)果表明巨噬細胞中的IFNγ信號及其IL-12的釋放在調(diào)節(jié)肥胖介導的胰島素抵抗和脂肪肝進展為MASH中的關(guān)鍵作用。在這項工作中，研究者確定了ifn γ- il - 12軸在調(diào)節(jié)肝臟細胞間串擾中，并作為治療MASH的潛在治療靶點。