早期AD包括符合以下臨床標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的AD源性MCI和輕度癡呆。

（一）MCI和輕度癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn)

1. MCI臨床標(biāo)準(zhǔn)包括以下5點(diǎn) ^［ 7 ］ ：（1）患者自我報告、家屬或醫(yī)生發(fā)現(xiàn)存在認(rèn)知損害表現(xiàn)；（2）存在1個或多個認(rèn)知領(lǐng)域損害的客觀證據(jù)，其中情景記憶損害為主；（3）復(fù)雜的工具性日常生活能力可以有輕微的損害，但保持獨(dú)立的日常生活能力；（4）尚未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（5）臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating scale，CDR）總體評分為0.5分。

2. 輕度癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn)包括以下5點(diǎn) ^［ 8 ］ ：（1）起病隱匿，進(jìn)行性加重，出現(xiàn)工作及日常生活功能的損害；（2）出現(xiàn)以遺忘為主（典型AD）的認(rèn)知損害，同時還有非遺忘認(rèn)知功能如語言功能、視空間、執(zhí)行功能等的進(jìn)行性損害；或者以原發(fā)性進(jìn)行性失語（非典型AD）為主要表現(xiàn)；（3）符合癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）排除其他常見的老年期神經(jīng)或精神障礙，如物質(zhì)使用相關(guān)精神障礙、抑郁癥等；（5）CDR總體評分為0.5分或1分。

（二）AD源性MCI和輕度癡呆的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù) 2018 年美國老齡研究所和美國阿爾茨海默病協(xié)會（American Institute on Aging and Alzheimer′s Association of America，NIA-AA）提出的ATN診斷框架 ^［ 5 ］ ，正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）或腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢測提示腦內(nèi)Aβ陽性，無論認(rèn)知功能水平，都可確認(rèn)為AD疾病譜系。依據(jù)認(rèn)知功能損害嚴(yán)重程度以及社會功能受損狀況等臨床標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步作出不同階段AD的診斷。

早期AD的診斷重點(diǎn)包括識別疑似患者、確定AD臨床診斷以及確認(rèn)AD源性生物學(xué)診斷等3個關(guān)鍵步驟。

（一）識別疑似早期AD患者

早期AD患者不僅存在認(rèn)知缺陷，還可能合并情緒和行為等輕度改變 ^［ 9 ］ 。輕度行為損害（mild behavioral impairment，MBI）可能與MCI并存，也可能先于MCI出現(xiàn)，甚至可能獨(dú)立于MCI存在。有研究發(fā)現(xiàn)，精神科門診中的MBI患者隨訪5年以后，69.7%的患者發(fā)展為癡呆，其中約26.8%發(fā)展為AD ^［ 10 ］ 。因此，對記憶門診、老年精神科或臨床心理科就診的60歲及以上的患者，應(yīng)進(jìn)行認(rèn)知功能篩查。篩查工具推薦采用確認(rèn)癡呆八項問卷（Ascertain Dementia 8-item Questionnaire，AD8）和簡明社區(qū)癡呆篩查量表（Community Screening Instrument for Dementia，CSI-D） ^［ 11 ］ 。

（二）確定早期AD的臨床診斷

對于疑似早期AD的就診者，精神科醫(yī)生需開展詳細(xì)的病史采集、體格檢查、精神檢查和神經(jīng)系統(tǒng)查體；采用適宜的評估工具進(jìn)行多維度神經(jīng)認(rèn)知、精神行為以及生活能力評估；并通過實驗室輔助檢查與生物標(biāo)志物來幫助確診 ^［ 8 ］ 。

1. 病史采集：建議分別與疑似者本人、家屬或照護(hù)者（如保姆）等進(jìn)行交流，盡可能獲取全面的信息；需從認(rèn)知和精神行為表現(xiàn)兩條軸線了解癥狀演變，同時要關(guān)注疑似者的復(fù)雜社會生活能力，如照顧老伴、使用手機(jī)、做一頓比較豐盛的飯菜等。

2. 評估：（1）神經(jīng)認(rèn)知功能評估：需從記憶力、執(zhí)行功能、語言、視空間和結(jié)構(gòu)能力等方面進(jìn)行評估。推薦采用認(rèn)知常模項目共識成套測驗（CN-NORM Consensus Battery，CNCB）測評工具 ^［ 12 ］ 。其中，情景記憶推薦的測驗有：霍普金斯言語學(xué)習(xí)測驗、簡短視覺記憶測驗、邏輯記憶和記憶綁定測驗。（2）精神行為癥狀評估：可采用神經(jīng)精神科問卷（Neuropsychiatric Inventory，NPI）或輕度行為損害癥狀清單（Mild Behavioral Impairment-Checklist，MBI-C）進(jìn)行評估 ^{［ 13 , 14 ］} 。（3）社會及日常生活能力評估：建議采用復(fù)雜生活能力評估工具進(jìn)行評估，了解個體在復(fù)雜生活活動中的效率、準(zhǔn)確性、計劃能力等。

3. 實驗室檢查：（1）血液學(xué)檢查：排除其他可能造成認(rèn)知下降的疾病，如貧血、甲狀腺功能減退、葉酸缺乏、維生素B ₁₂低下、梅毒感染等；（2）腦脊液檢測：排查其他可能引起認(rèn)知下降的腦部疾病，如各種原因所致的腦炎或腦部感染、副腫瘤綜合征等。

4. 影像學(xué)檢查：（1）MRI結(jié)構(gòu)成像：頭顱MRI采用T ₁加權(quán)成像（T ₁WI）和斜冠狀位海馬成像，評價海馬及內(nèi)顳葉萎縮（MTA）的程度 ^［ 15 ］ ；（2）MRI血管病變成像：常用成像序列包括T ₂加權(quán)成像（T ₂WI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）以及磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI），輔助與血管性癡呆、腦淀粉樣血管變性（Cerebral Amyloid Angiopathy，CAA）等以腦血管性病變?yōu)橹鞯募膊〖右澡b別。

5. 診斷：參照第一部分所述的MCI和輕度癡呆的臨床標(biāo)準(zhǔn)作出診斷。

6. 鑒別診斷：（1）抑郁發(fā)作：抑郁發(fā)作患者有較明確的起病時間，病前智能和人格完好，臨床癥狀以情緒低落為主，抗抑郁治療有效，無后遺明顯的智能缺損。（2）其他類型癡呆：根據(jù)臨床特點(diǎn)和各種檢查可予鑒別。

（三）確認(rèn)AD源性生物學(xué)診斷

1. PET分子成像：Aβ-PET和Tau-PET可分別測量Aβ斑塊負(fù)荷和病理性Tau沉積。Aβ-PET陰性，不支持早期AD的生物學(xué)診斷。Aβ-PET陽性，支持腦內(nèi)存在AD病理改變。Tau-PET陽性，支持腦內(nèi)神經(jīng)元變性的病理改變，可輔助判斷AD腦內(nèi)病理改變嚴(yán)重程度。

2. 腦脊液AD生物標(biāo)志物檢測：腦脊液中Aβ42蛋白水平降低，磷酸化Tau（p-Tau）或總Tau（t-Tau）水平升高，支持腦內(nèi)存在AD病理改變。

3. 基因檢測：存在AD致病基因突變支持AD源性的生物學(xué)診斷。

4. 血液學(xué)檢測：有研究發(fā)現(xiàn)部分外周血指標(biāo)在一定程度上與AD疾病狀態(tài)有關(guān)，如血漿Aβ42/40比值 ^［ 16 ］ 、p-Tau181 ^{［ 17 , 18 ］} 、p-Tau 217 ^［ 19 ］ 、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP） ^［ 20 ］ 、神經(jīng)絲輕鏈（neurofilament light chain，NfL） ^［ 21 ］ 、Aβ寡聚化水平 ^{［ 22 , 23 ］} 等，認(rèn)為可通過此類外周血指標(biāo)推測腦內(nèi)是否有Aβ沉積狀況，為下一步是否進(jìn)行腦脊液或PET生物標(biāo)志物檢測提供參考 ^{［ 24 , 25 , 26 ］} 。但這些指標(biāo)的臨床應(yīng)用價值仍需更多的研究證據(jù)。

（一）早期AD的治療原則與方法

AD病因未明，現(xiàn)階段仍無法治愈，治療的主要目標(biāo)是改善癥狀和延緩疾病進(jìn)程。特別是多種靶向AD病理的疾病修飾治療（disease-modifying therapy，DMT）藥物的成功研發(fā)，標(biāo)志著早期AD的治療目標(biāo)已由改善癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)檠泳徏膊∵M(jìn)程為主。

1. 早期AD的治療原則 ^［ 8 ］ ：（1）早診斷，早干預(yù)；（2）個體化治療，首選DMT治療，聯(lián)合對癥治療和非藥物干預(yù)；（3）動態(tài)監(jiān)測療效與安全性，必要時調(diào)整治療方案；（4）為患者和照護(hù)者提供疾病全程管理的支持。

2. 早期AD的治療方法：分為藥物治療和非藥物治療，藥物治療包括DMT和對癥治療。

（1）DMT：目前基于Aβ級聯(lián)假說的人源化Aβ單抗藥物（IgG1抗體），如阿杜單抗（aducanumab） ^［ 27 ］ 和侖卡奈單抗（lecanemab） ^［ 28 ］ 已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療早期AD患者，僅侖卡奈單抗（lecanemab）在我國獲批上市。多奈單抗（donanemab）的上市申請目前正在審理中 ^［ 29 ］ 。

（2）對癥治療：膽堿酯酶抑制劑，包括多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏，批準(zhǔn)用于治療輕度AD癡呆患者 ^［ 8 ］ 。現(xiàn)有研究允許膽堿酯酶抑制劑與Aβ單抗藥物聯(lián)合使用 ^［ 28 ］ 。

（3）非藥物干預(yù)：主要包括認(rèn)知訓(xùn)練、神經(jīng)調(diào)控和心理社會干預(yù)等。其中，認(rèn)知訓(xùn)練既可采用紙筆式、教學(xué)式訓(xùn)練方法，也可采用數(shù)字化技術(shù)輔助認(rèn)知訓(xùn)練 ^［ 30 ］ 。神經(jīng)調(diào)控包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱直流電刺激、經(jīng)顱超聲刺激等，其在早期AD的臨床應(yīng)用價值仍需更多研究證據(jù)。適合于早期AD的心理社會干預(yù)包括認(rèn)知行為治療、家庭干預(yù)和社區(qū)支持等。

（二）治療策略的制定

1. 藥物選擇：AD源性MCI患者可選用Aβ單抗藥物和非藥物干預(yù) ^［ 31 ］ 。AD源性輕度癡呆患者可選用Aβ單抗藥物、膽堿酯酶抑制劑和非藥物干預(yù) ^{［ 7 ， 31 ］} ，如有必要，可聯(lián)合使用膽堿酯酶抑制劑與Aβ單抗藥物。

2. Aβ單抗藥物的適宜人群選擇：（1）經(jīng)復(fù)核確診為早期AD的患者適合使用Aβ單抗藥物。（2）不適合使用Aβ單抗藥物的患者為：①淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常（amyloid related imaging abnormalities，ARIA）高風(fēng)險人群：包括具有直徑>10 mm的腦內(nèi)大出血病史、腦內(nèi)超過4個微出血（直徑<10 mm）、存在表面鐵沉積癥、血管源性水腫、顯著的白質(zhì)高信號等提示腦淀粉樣血管病等患者；具有腦挫傷、腦軟化、腦動脈瘤或其他血管畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、主要血管區(qū)域的腦卒中、癲癇發(fā)作病史，以及腦膜瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫以外的腦腫瘤等增加腦出血風(fēng)險的其他病變的患者；②凝血功能障礙患者：血漿D-二聚體及凝血指標(biāo)提示易栓癥或高凝狀態(tài)的患者。

（一）治療效果評價指標(biāo)

1. 臨床癥狀變化：建議每6個月對早期AD患者進(jìn)行認(rèn)知功能、精神行為癥狀和生活能力評估，判斷癥狀變化程度，綜合評價患者的臨床獲益。

2. 生物標(biāo)志物水平的變化：建議每12個月進(jìn)行至少1次腦脊液或PET檢查，明確腦內(nèi)Aβ沉積水平的降低程度，評價藥物對神經(jīng)病理過程的影響。如有條件，也可定期進(jìn)行血液標(biāo)志物檢測及Tau蛋白等其他生物學(xué)標(biāo)志物檢測。

3. 照護(hù)結(jié)局變化：建議每6個月對照護(hù)者進(jìn)行照護(hù)負(fù)擔(dān)和生活質(zhì)量評定，了解患者治療依從性、照護(hù)者負(fù)擔(dān)緩解程度以及患者和照護(hù)者生活質(zhì)量改善情況。

（二）治療安全性監(jiān)測與不良事件管理

1.Aβ單抗藥物治療

（1）ARIA：主要包括ARIA-水腫（ARIA-edema，ARIA-E）和ARIA-出血（ARIA-hemorrhage，ARIA-H），其中ARIA-H以微出血（microhaemorrhages）和含鐵血黃素沉著（haemosiderosis）為主要特征 ^{［ 32 , 33 , 34 ］} ，通常無癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)頭痛、意識模糊、視覺變化、眩暈、惡心、步態(tài)障礙等；嚴(yán)重的ARIA可見癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、腦病、昏迷和局灶性神經(jīng)功能缺損等表現(xiàn) ^{［ 35 , 36 , 37 , 38 ］} 。不同Aβ單抗治療后ARIA高發(fā)時間不同，如侖卡奈單抗治療相關(guān)的ARIA通常發(fā)生在啟動治療后的前3個月。在用藥初期應(yīng)根據(jù)ARIA高發(fā)時間（如侖卡奈單抗在第5、7次輸注前）進(jìn)行包括FLAIR和SWI序列在內(nèi)的顱腦MRI檢查 ^{［ 35 , 36 ， 39 ］} ，監(jiān)測ARIA的發(fā)生情況。如果患者出現(xiàn)可疑ARIA的臨床表現(xiàn)，應(yīng)及時安排MRI檢查。對于已經(jīng)出現(xiàn)ARIA的患者，應(yīng)每個月復(fù)查MRI（檢查方案建議見 表1 ） ^{［ 35 ， 40 , 41 ］} ，直至影像學(xué)異常表現(xiàn)消失和癥狀緩解。建議在用藥第12個月時復(fù)查MRI。APOE ε4純合子及服用抗凝藥的患者建議增加MRI檢查頻率，密切監(jiān)測ARIA發(fā)生情況。如患者出現(xiàn)ARIA，建議參照 表2 進(jìn)行管理。出現(xiàn)以下任何狀況則應(yīng)停止治療：任何大出血；出現(xiàn)大于2處的表面鐵沉積癥；治療后出現(xiàn)大于10處的微出血；發(fā)生2次以上的ARIA；出現(xiàn)ARIA重度臨床癥狀；需要使用抗凝血藥治療。

（2）輸液反應(yīng) ^［ 43 ］ ：可發(fā)生在任何時候，但大多發(fā)生在第1次輸注時，并可在輸液過程中或輸液后數(shù)小時內(nèi)觀察到，通常在24 h內(nèi)消退。主要癥狀包括發(fā)熱、流感樣癥狀（寒戰(zhàn)、全身疼痛、感覺搖晃和關(guān)節(jié)疼痛）、惡心、嘔吐、低血壓、高血壓和血氧飽和度降低。也可見罕見的超敏反應(yīng)發(fā)生，表現(xiàn)為血管性水腫、支氣管痙攣和速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)等。可預(yù)防性使用甲潑尼龍40 mg或80 mg，防止輸液反應(yīng)出現(xiàn)。如輸液反應(yīng)癥狀輕，且為一過性反應(yīng)，則無須停止輸注，密切觀察患者情況。在觀察到任何與過敏反應(yīng)相符的體征或癥狀時，需立即停止輸液，并根據(jù)輸液反應(yīng)嚴(yán)重情況進(jìn)行對癥處理。出現(xiàn)嚴(yán)重輸液反應(yīng)時，需立即停止輸注并對癥治療；使用降壓藥處理血壓升高癥狀，必要時給予生命支持。出現(xiàn)超敏反應(yīng)者，應(yīng)立即停止輸注，進(jìn)行搶救。

2. 膽堿酯酶抑制劑：最常見的不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，如腹瀉、惡心和嘔吐。采用小劑量分次、與食物同服的方法，可以減輕相關(guān)癥狀。少數(shù)患者治療過程中會發(fā)生心動過緩、傳導(dǎo)阻滯或暈厥，建議定期復(fù)查心電圖。如果不良反應(yīng)癥狀明顯，應(yīng)停止治療。對于治療前心動過緩或已知心臟傳導(dǎo)性疾病的患者應(yīng)避免使用膽堿酯酶抑制劑。

（一）醫(yī)患溝通

啟動Aβ單抗等DMT藥物治療時，需告知患者、監(jiān)護(hù)人或照護(hù)者相關(guān)信息，包括：（1）明確告知DMT治療的目標(biāo)為延緩病程進(jìn)展，而非治愈；（2）充分告知患者及監(jiān)護(hù)人、照護(hù)者Aβ單抗藥物治療的方法，如藥品信息、輸液頻次等；（3）詳細(xì)告知DMT治療輸液反應(yīng)、ARIA等不良事件風(fēng)險，以及治療期間安全性監(jiān)測計劃。

（二）Aβ單抗藥物治療的場所和硬件條件

1. 輸液場所：患者首次輸液建議在醫(yī)療機(jī)構(gòu)病房完成，后續(xù)輸液可根據(jù)就診醫(yī)療機(jī)構(gòu)及患者情況，選擇在日間病房、門診、AD專病病房、輸液中心等場所輸注，嚴(yán)禁在家自行輸注。

2. 輸液設(shè)備：參照各藥品說明書準(zhǔn)備相應(yīng)的輸液設(shè)備。建議采用輸液泵將輸注時間控制在約1 h；輸液器末端需要連接低蛋白結(jié)合0.2 μm輸液管過濾器。

3. 搶救設(shè)施：醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)配備好發(fā)生嚴(yán)重輸液反應(yīng)后的搶救設(shè)施和藥品，如除顫儀、心電監(jiān)護(hù)、支氣管擴(kuò)張劑、氧氣和腎上腺素等。

本實踐指導(dǎo)針對精神科臨床實踐中所面臨的早期AD診療問題，基于目前的基礎(chǔ)研究和臨床研究成果，對診斷和治療的方法及流程進(jìn)行了初步的梳理，供精神科及相關(guān)專業(yè)人員參考。本實踐指導(dǎo)強(qiáng)調(diào)立足于臨床一線，提高精神科醫(yī)生對早期AD的診斷和規(guī)范治療的認(rèn)識，從而為延緩早期AD患者病情進(jìn)展、改善疾病的長期結(jié)局提供科學(xué)實踐指導(dǎo)。

主審：于欣

編寫組專家（按姓氏筆畫排序）：于欣（北京大學(xué)第六醫(yī)院癡呆診治轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究北京市重點(diǎn)實驗室）、于恩彥（中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院臨床心理科）、王剛（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）、王華麗（北京大學(xué)第六醫(yī)院記憶障礙診療與研究中心）、寧玉萍（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院腦科學(xué)中心）、安翠霞（河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生中心）、劉莎（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科）、陳煒（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院精神衛(wèi)生科）、況偉宏（四川大學(xué)華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心）、李濤（北京大學(xué)第六醫(yī)院老年精神科）、李霞（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心老年精神心理科）、湯艷清（中國醫(yī)科大學(xué)盛精神科）、吳東輝（深圳市康寧醫(yī)院老年科）、肖世富（上海交通大學(xué)阿爾茨海默病診治中心）、張慶娥（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院老年科）、廖崢孌（浙江省人民醫(yī)院臨床心理科）

執(zhí)筆人：王華麗、王剛、劉莎

參考文獻(xiàn)（略）