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精神障礙是高度普遍的、常常具有破壞性的疾病，對全球數(shù)百萬人的生活造成負面影響。雖然這些疾病在病因?qū)W和診斷上的異質(zhì)性長期以來一直挑戰(zhàn)著藥物研發(fā)，但新興的基于回路的精神疾病理解正為當前在治療開發(fā)和臨床應用中對試錯的依賴提供一個重要的替代方案。在此，我們回顧了新的和正在興起的治療方法，特別強調(diào)了基于腦回路干預對精準精神病學的革命性潛力。本文還介紹了回路模型的局限性、將精準治療推向市場的挑戰(zhàn)，以及克服這些障礙所需的關鍵進展。本文發(fā)表在Nature Medicine雜志。(可添加微信號19962074063或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布）。 表1 測量、調(diào)節(jié)和模擬大腦功能的工具
 基于現(xiàn)有知識，在廣泛的精神障礙中被破壞的主要回路和神經(jīng)遞質(zhì)通路，這些也代表了治療的靶點。 a, 默認模式網(wǎng)絡（DMN）是一個主要的內(nèi)在回路，參與自我反思過程，由前內(nèi)側(cè)前額葉皮層（amPFC）、后扣帶皮層（PCC）和頂葉內(nèi)的角回（AG）之間的功能連接定義。默認模式連接涉及興奮性谷氨酸能（黃色）和抑制性GABAergic（藍色）神經(jīng)遞質(zhì)通路。 b, 負性情感回路由威脅和悲傷等負面情緒刺激引發(fā)，參與對這些刺激的反應、它們誘導的情緒狀態(tài)的體驗以及這些反應和體驗的調(diào)節(jié)。關鍵區(qū)域是杏仁核（Amyg）、前島葉（A. insula）和ACC（前扣帶回），包括腦溝下扣帶皮層（SCC），也稱為膝下前扣帶皮層。它由血清素能神經(jīng)遞質(zhì)通路調(diào)節(jié)（綠色）。 c, 正性情感回路，也稱為獎賞回路，由對社會獎賞刺激的反應性、學習到的獎賞、對這些刺激的預期以及為獲得這些獎賞而付出努力的動機所引發(fā)。關鍵區(qū)域是腹側(cè)紋狀體（VS），包括伏隔核、內(nèi)側(cè)眶額皮層（mOFC）和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（vMPFC）。這些正性情感回路的皮質(zhì)-紋狀體區(qū)域與中腦邊緣多巴胺通路（紫色）交錯。 d, 認知控制回路由高級認知功能如工作記憶引發(fā)，并在任務要求下需要抑制與任務無關的反應。認知控制回路以背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）和背側(cè)ACC（dACC）為中心，并涉及多巴胺能、GABAergic、谷氨酸能和去甲腎上腺素能（未顯示）等神經(jīng)遞質(zhì)通路。 腦刺激作為研究工具和治療方法 腦刺激是治療精神障礙的一種有效替代藥物方法；圖2展示了幾種常見的方法。雖然所有這些方法都使用電活動來調(diào)節(jié)大腦功能（連通性、活動、振蕩活動），但它們在電場的強度和聚焦性上有所不同。重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）和經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）是針對皮質(zhì)的非侵入性方法。深部腦刺激（DBS）能夠以最高的空間和時間精度直接調(diào)節(jié)更深層（皮質(zhì)下）結構，對于治療精神障礙具有巨大潛力，因為它能夠在功能失調(diào)回路的任何節(jié)點精確調(diào)節(jié)活動。  在rTMS中，使用快速交變磁場在皮質(zhì)組織深2-4厘米處誘導二次電場，直接激活皮質(zhì)神經(jīng)元。圖中顯示了標準的"8字"線圈。在tDCS中，持續(xù)20-30分鐘向頭皮施加弱電流（1-2毫安），增加（陽極tDCS）或降低（陰極tDCS）下層皮質(zhì)組織的興奮性。在電休克治療（ECT）中，在患者全身麻醉的情況下，通過大腦傳遞電流以安全誘導癲癇發(fā)作。標準療程可能包括1-2個月內(nèi)的12次ECT治療。在DBS中，電極直接手術植入目標腦結構，刺激由置于胸壁皮下的脈沖發(fā)生器調(diào)節(jié)。可以編程刺激強度、脈沖寬度、頻率和極性以優(yōu)化臨床反應。標準連續(xù)高頻刺激可能局部抑制神經(jīng)元活動，同時激活抑制性突觸前終端和軸突活動。腦刺激的作用機制（插圖）仍未完全理解，但假設在各種模式中類似。它可能改變網(wǎng)絡活動、連通性和相位-振幅耦合，破壞病理性振蕩，誘導神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)生和血管生成，并改變炎癥介質(zhì)。 在DBS中，電極直接手術植入特定疾病的目標腦結構，刺激由通常置于胸壁皮下的脈沖發(fā)生器調(diào)節(jié)。刺激以在診所通過測試幾個參數(shù)并觀察對患者癥狀的影響而選擇的強度和頻率持續(xù)輸送。這種程序常用于治療帕金森病，并在這種情況下可以顯著恢復運動功能。2009年，美國食品和藥物管理局（FDA）在一系列研究顯示癥狀顯著減少后，授予DBS治療強迫癥（OCD）人道主義設備豁免。前囊首先被作為OCD患者的DBS目標，基于其外科對應物前囊切除術（在這個區(qū)域創(chuàng)造病變被證明可以減輕癥狀）。2003年，Helen Mayberg顯示，針對腦溝下扣帶皮層（SCC，也稱膝下前扣帶皮層）的DBS，一個參與情緒行為的區(qū)域，可以治療重度抑郁癥，即使是對其他治療抗拒的患者。針對SCC或腹側(cè)囊-腹側(cè)紋狀體（VC/VS）（一個已知參與獎賞處理和錯誤預測的多巴胺神經(jīng)元支配的區(qū)域）的額外開放標簽試驗顯示了類似的效果，并引發(fā)了通過逆轉(zhuǎn)功能失調(diào)的大腦活動來治療重度抑郁障礙（MDD）的前景的興奮。然而，隨后進行了幾次令人失望的隨機對照試驗。2012年，一項針對MDD的SCC（膝下前扣帶皮層）DBS試驗在6個月的無效性分析后提前終止，第二項VC/VS（腹側(cè)囊 - 腹側(cè)紋狀體）DBS的隨機試驗未能顯示與假刺激相比癥狀有顯著改善。失敗的原因可能部分是由于缺乏精確定位或個性化治療。 此后出現(xiàn)了幾項引人注目的進展，有望改進傳統(tǒng)DBS。其中之一是連接組靶點的新興概念，即用電流刺激白質(zhì)纖維束或其交叉點（而不是孤立的腦區(qū)），以靶向與疾病相關的腦回路。使用成像來基于每個個體的解剖結構識別正確位置。對于MDD，已經(jīng)證明在穿過SCC的白質(zhì)纖維束交叉處的刺激最能預測治療反應，前瞻性地靶向這個區(qū)域在6個月時產(chǎn)生了73%的反應率，在1年時產(chǎn)生了82%的反應率。同樣，在OCD中，從前囊投射的皮質(zhì)-紋狀體-丘腦皮質(zhì)環(huán)路上的多個靶點顯示了益處，回顧性分析表明，刺激前囊的一個直接連接前額葉皮質(zhì)區(qū)域與丘腦下核的亞區(qū)預測臨床改善，不論導線位置如何。 然而，臨床前和臨床研究表明，刺激不同腦區(qū)會引發(fā)廣泛的情緒反應，這表明不太可能有單一的腦靶點足以治療異質(zhì)性精神障礙。對小規(guī)模成像研究缺乏可重復性的失望（這些研究專注于感興趣的解剖區(qū)域），以及臨床精神病學研究未能提供關于精神障礙潛在機制的確定性見解，重新激發(fā)了對實驗性操縱腦回路的興趣。使用電刺激來理解腦結構-功能關系并不新鮮；Wilder Penfield數(shù)十年前就使用這種方法繪制了體感同胞圖，但復雜多樣的行為效應和這種程序的侵入性限制了一段時間內(nèi)的使用。盡管如此，多個研究組現(xiàn)在已經(jīng)證明，刺激大腦的不同部位會在動物模型和人類研究中引發(fā)不同的情感體驗。 最近的一項研究在DBS植入前進行了腦功能的電刺激映射（表1），以在個體層面揭示核心抑郁癥狀背后的功能失調(diào)回路活動。通過這樣做，揭示了抑郁癥狀、情緒狀態(tài)和神經(jīng)刺激之間關系的關鍵原則，并表明將刺激時機與負面癥狀狀態(tài)的存在聯(lián)系起來的重要性。皮質(zhì)邊緣回路的多部位刺激引發(fā)了廣泛的快速發(fā)作主觀體驗（即焦慮、愉悅、能量），并被發(fā)現(xiàn)是"劑量"反應性的，持續(xù)時間超過刺激期本身，且依賴于上下文。患者在刺激時的情緒狀態(tài)以可重復的方式?jīng)Q定了臨床反應，這表明患者當前的癥狀特征與刺激的治療效果之間存在重要的相互作用。刺激區(qū)域的方式也在其效果中發(fā)揮作用。另一項正在進行的研究正在使用刺激-反應映射來識別基于網(wǎng)絡和臨床效果的最佳刺激參數(shù)。 在電刺激映射期間，顱內(nèi)記錄提供了關于網(wǎng)絡連接性和對刺激反應的反饋。顱內(nèi)腦電圖活動標記了一些神經(jīng)癥狀的存在；例如，病理性β頻率振蕩與帕金森病的運動癥狀相關。雖然有證據(jù)表明頭皮腦電圖捕捉到喚醒或注意力狀態(tài)，但動態(tài)癥狀狀態(tài)的生物標志物和這些信號的定向深層來源在精神病學中仍然難以捉摸。在一項研究中，長時間的腦圖譜繪制期使研究人員能夠?qū)B內(nèi)腦電圖活動與癥狀嚴重程度相關聯(lián)，并在單個個體中識別出負面情緒狀態(tài)的腦電圖標記：即杏仁核（一個參與情緒處理的腦區(qū)）的高頻活動。識別出了一個由杏仁核和VC/VS（腹側(cè)囊 - 腹側(cè)紋狀體）區(qū)域組成的結構和功能相連的抑郁子網(wǎng)絡；VC/VS節(jié)點的刺激持續(xù)改善核心抑郁癥狀并減少杏仁核的高頻活動。 這些發(fā)現(xiàn)促使研究人員理性設計個性化DBS治療。使用一種能夠同時感知神經(jīng)活動和輸送刺激的設備，從杏仁核持續(xù)記錄神經(jīng)活動，只有在檢測到嚴重癥狀狀態(tài)的電圖生物標志物時，才自動向VC/VS輸送局部刺激。這種實時、生物標志物驅(qū)動的治療，被稱為閉環(huán)DBS，導致一名試點患者每天僅30分鐘刺激就快速緩解。需要在更大的患者群中進行進一步工作，以確定個體間生物標志物的變異性和個性化閉環(huán)DBS的治療效果。盡管如此，通過時間上靶向由客觀腦標記定義的癥狀狀態(tài)來治療慢性障礙的概念為精神病學中的回路靶向精準治療提供了一個新框架。一種新的臨床可用DBS系統(tǒng)，能夠感知和記錄神經(jīng)活動，是一個令人興奮的進展，可能在更大人群中揭示癥狀嚴重程度的新生物標志物。此外，使用光遺傳學（表1）在動物模型中探索這些生物標志物和回路背后的細胞群體和投射的能力，有望帶來一系列令人興奮的實驗發(fā)現(xiàn)。 非侵入性腦刺激技術rTMS的回路靶向也在加速發(fā)展（圖2）。這種技術沒有DBS的空間或時間分辨率，但可以在標準精神病學診所中非侵入性地提供靶向治療，現(xiàn)在已獲FDA批準用于治療難治性MDD、OCD和焦慮性抑郁。在這種治療中，通過經(jīng)顱磁刺激（TMS）線圈對頭皮施加時變磁場，在下層組織中誘導電場，可以使皮質(zhì)神經(jīng)元去極化。線圈類型、其在大腦上的定位和磁脈沖頻率導致不同的臨床和回路水平效果。標準治療療程包括4-6周內(nèi)20-30次治療，標準10-Hz rTMS每次治療時間為30-40分鐘。一種新的刺激范式，間歇性θ爆發(fā)刺激，被發(fā)現(xiàn)在大約十分之一的治療時間內(nèi)具有相似的效果。背外側(cè)前額葉皮層（DLPFC），一個參與高級認知功能的區(qū)域，是MDD的靶點，傳統(tǒng)上通過可能不準確的頭皮測量來識別。最近的證據(jù)表明，通過使用成像來靶向DLPFC中與前扣帶皮層（ACC，一個在認知和情感中起關鍵作用的區(qū)域）具有最高負連接性的區(qū)域的回路，可以增強治療效果。在一項研究中，整個TMS治療療程被壓縮到5天，每天進行10次高劑量間歇性θ爆發(fā)刺激，并使用個體功能連接MRI引導的靶向，作者報告了驚人的86.4%緩解率。可能進一步改善回路靶向理性治療設計的進展包括能夠到達更深腦結構的新線圈、腦電圖同步治療和多目標TMS。 不適用回路靶向的電刺激干預是電休克治療（ECT），這是20世紀30年代開發(fā)的一種治療方法，涉及對頭皮施加電流以安全和受控方式有意觸發(fā)短暫癲癇發(fā)作（圖2）。盡管其機制仍未完全理解，但它可能誘導神經(jīng)可塑性變化，允許大腦形成新的連接。盡管缺乏回路特異性，它仍然是MDD最有效的治療方法，緩解率超過70%（相比之下，典型抗抑郁藥為30%）。然而，副作用和污名限制了其使用，因此對開發(fā)新的、非侵入性治療方法的興趣很大，這些方法可以靶向深層腦結構而無需麻醉。一種新興的治療方法是低強度聚焦超聲（表1），它使用聲脈沖可逆地改變神經(jīng)活動，并可以高精度靶向深層腦回路結構。一項抑郁癥試點研究顯示擔憂減少和情緒改善，進一步的研究正在進行中。 利用大數(shù)據(jù)繪制人腦圖譜并識別診斷和易感性標記 一種與在個體水平識別功能失調(diào)回路平行且互補的方法是在人群水平的大型神經(jīng)影像數(shù)據(jù)集中搜索疾病或癥狀相關的病理性回路模式。通過機器學習領域的數(shù)學方法，可以提取許多基于大腦的特征，如fMRI中每個體素（代表大腦組織微小立方體的三維"像素"）與其他所有體素的連接性，并從它們之間的關聯(lián)中推導出潛在結構。首先在精神病學基因組學領域感受到了合作生成大型數(shù)據(jù)集并應用這些分析方法的推動力，并取得了相當大的成功（框1）。這些努力的目標是識別診斷易感性的標記。小效應常見等位基因在人群中的頻率和大規(guī)模全基因組關聯(lián)研究的成功應用允許計算多基因風險評分，這是個體遺傳風險的累積衡量。雖然在臨床上仍然是理想化的，但這種類型的遺傳譜分析有潛力推動基于遺傳信息的、具有臨床相關性的研究，涉及差異診斷、疾病自然史和治療反應。 從小型候選基因關聯(lián)研究的復制失敗中吸取的一個關鍵教訓是，非常大的神經(jīng)影像數(shù)據(jù)集可能對識別診斷或易感性標記至關重要。由于統(tǒng)計功效低、軟件錯誤、缺乏適當?shù)亩嘀乇容^校正和分析方法標準化不完整，可重復性或缺乏可重復性是神經(jīng)影像學中群體平均數(shù)據(jù)的一個眾所周知的問題。多項大規(guī)模任務激活和靜息態(tài)或結構成像的元分析發(fā)現(xiàn)了跨障礙的共享病理，但沒有發(fā)現(xiàn)診斷或RDoC領域的特定回路效應。最近一項結合多個結構成像和靜息功能連接數(shù)據(jù)集的分析探討了這些成像測量與健康參與者亞臨床"癥狀"個體變異之間的相關性，揭示了比預期小得多的效應量。這些結果強調(diào)了在尋求識別行為個體差異以及靜息態(tài)和結構成像時需要謹慎。 結合幾種MRI模態(tài)數(shù)據(jù)的多模態(tài)定量元分析可能有助于區(qū)分真正的疾病特異性回路病理與文獻中眾多假陽性結果。一項這樣的研究成功地從匯集的、空間標準化的結構和功能數(shù)據(jù)中識別出MDD特異性發(fā)現(xiàn)。使用類似的基于坐標的元分析方法進一步整合跨額外MRI模態(tài)和EEG的數(shù)據(jù)有望增加可重復性。
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快感缺乏，即體驗愉悅能力降低，是在多種精神障礙中觀察到的癥狀，涉及皮質(zhì)紋狀體回路功能障礙、與中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的相互作用，以及RDoC積極價值系統(tǒng)中描述的結構功能障礙。在使用目前批準的抗抑郁藥治療的患者中，獎賞回路感興趣區(qū)域之間更高的靜息態(tài)連接性（通過fMRI測量）和更大的行為敏感性（通過對獎賞任務表現(xiàn)的計算建模測量）被發(fā)現(xiàn)可以識別對去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑布普羅匹隆有反應的個體，這是在對選擇性血清素受體抑制劑（SSRI）舍曲林無反應之后。使用任務誘發(fā)獎賞回路激活的機器學習被發(fā)現(xiàn)可以特異性預測對布普羅匹隆而非安慰劑的反應。這些發(fā)現(xiàn)表明獎賞回路測量作為預測性生物標志物的潛在前景。紋狀體激活的變化，作為大腦正性情感-獎賞回路的關鍵區(qū)域，也顯示出作為新選擇性治療反應生物標志物的潛力。使用選擇性多巴胺3受體拮抗劑普拉克索的治療與紋狀體激活的變化和快感缺乏的改善相關。在一項研究設計中，使用κ-阿片受體拮抗劑（刺激紋狀體多巴胺釋放）和鉀通道開放劑（KCNQ2-KCNQ3亞型），也觀察到紋狀體激活和快感缺乏的變化，這將紋狀體反應生物標志物與假定作用機制聯(lián)系起來。 負性情感和皮質(zhì)邊緣回路 杏仁核反應性和負性情感回路連接性的改變橫跨多種精神障礙，涉及與血清素能系統(tǒng)的相互作用。在處理負性情感刺激過程中，使用標準化的基于任務的fMRI方法量化的杏仁核低反應性被發(fā)現(xiàn)可以預測MDD患者對SSRI與血清素-去甲腎上腺素受體抑制劑的差異反應。杏仁核反應性在使用SSRI艾司西酞普蘭治療后也顯示早期變化，顯示其作為反應生物標志物的前景。幾種新興治療以負性情感回路的變化作為反應生物標志物。BI 1358894，一種瞬時受體電位經(jīng)典（TRPC）4和TRPC5離子通道的抑制劑，已完成使用fMRI反應生物標志物評估杏仁核激活和情緒處理的一期評估，正在進行MDD、創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）和邊緣性人格障礙的二期試驗。睡眠期間無法下調(diào)負性情感回路可能導致一種MDD亞型，表現(xiàn)為睡眠-覺醒問題、過度喚醒和與壓力相關的身體癥狀。奧雷昔2拮抗劑seltorexant正在開發(fā)用于抑郁癥的睡眠-覺醒和喚醒特征，奧雷昔可能通過調(diào)節(jié)血清素能通路幫助下調(diào)中央杏仁核反應性，這是這些特征的基礎。 執(zhí)行功能和認知控制回路 認知控制回路和執(zhí)行過程的中斷已在精神分裂癥、MDD、PTSD、焦慮和注意力障礙中報告，可能是另一個神經(jīng)標志和治療靶點。去甲腎上腺素能和多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)等被認為參與與認知控制回路的調(diào)節(jié)性相互作用。旨在增強認知過程和潛在認知回路功能的新興治療，通過認知測試的行為表現(xiàn)和fMRI評估，包括iclepertin（也稱為BI 425809）。Iclepertin是一種甘氨酸轉(zhuǎn)運體1（GlyT1）抑制劑，已獲得FDA突破性療法認定，用于治療精神分裂癥的認知障礙。 抑郁癥和DMN 另一個突出的回路是DMN。DMN和藥物治療結果的發(fā)現(xiàn)模式是混合的；不同的研究設計策略和分析方法挑戰(zhàn)了一致性。DMN低連接性被發(fā)現(xiàn)特征化持續(xù)性抑郁障礙，并與常用的血清素-去甲腎上腺素受體抑制劑度洛西汀相比安慰劑正?；?。DMN的前額葉節(jié)點在伴有焦慮的晚年抑郁癥中被發(fā)現(xiàn)隨標準抗抑郁藥物正常化，后節(jié)點DMN被發(fā)現(xiàn)與老年抑郁癥中SSRI艾司西酞普蘭治療后的癥狀改善相關，表明DMN節(jié)點特征作為反應生物標志物的潛力。治療前任務無關DMN低連接性被發(fā)現(xiàn)可以預測常用抗抑郁藥的后續(xù)非緩解，而完整的DMN連接性預測抗抑郁藥治療的緩解。DMN連接性也被作為新興治療的假定回路生物標志物進行研究。DMN內(nèi)的基線SCC（膝下前扣帶皮層）連接性一直與TMS反應相關，反應者傾向于顯示較低的TMS前連接性，以及SCC與認知控制回路前額葉區(qū)域之間更大的反向關系。目前正在MDD和產(chǎn)后抑郁癥（PPD）的三期開發(fā)中，被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)靜息DMN連接性，假定的作用機制是改變γ-氨基丁酸（GABA）能興奮-抑制平衡。 缺乏預測性、反應性和機制生物標志物的新興療法 盡管將基于回路的模型應用于所有精神障礙和治療方法很有吸引力，但我們對這些的機制理解不足仍然是一個挑戰(zhàn)。雖然可能最終所有腦部疾病都可以在神經(jīng)回路水平上進行治療，但神經(jīng)回路功能障礙不太可能是每種疾病表型的病因，因此可能不是唯一或最佳的治療靶點。任何關于精神病學新興治療方法的綜述，如果不提及快速作用治療、致幻劑或免疫治療，都是不完整的。我們知道這些治療影響大腦，但它們不是回路特異性的，而且尚未有明確的疾病回路標記預測治療反應，盡管此類研究正在進行中。在以下部分，我們討論這些治療方法和涉及回路效應的相關文獻，同時承認回路模型的不足之處。 快速作用療法 像氯胺酮這樣的快速作用療法代表了幾十年來的第一類新型藥物治療（表2）。與某些形式的腦刺激類似，這些藥物治療的臨床效果在幾小時內(nèi)就能觀察到。這種令人難以置信的近乎即時逆轉(zhuǎn)嚴重病理的現(xiàn)象表明，回路重組或其他作用機制可能發(fā)生在多個時間尺度上，新的治療方法可以針對快速起效和持續(xù)性變化。氯胺酮是一種合成的解離性麻醉劑和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。2006年發(fā)表的一項安慰劑對照研究表明，單次40分鐘的靜脈氯胺酮輸注顯著改善了難治性MDD，效果從輸注后僅2小時就開始顯現(xiàn)。后續(xù)研究證實了這一針對MDD的發(fā)現(xiàn)，并探索了其對自殺意念、PTSD、OCD和PPD的療效。S-對映體的鼻內(nèi)制劑艾氯胺酮（Spravato）分別于2019年和2020年獲FDA批準用于治療難治性MDD（結合口服抗抑郁藥）和伴有急性自殺行為的MDD。通過谷氨酸激增介導的神經(jīng)可塑性過程對氯胺酮的抗抑郁作用至關重要，盡管最近的證據(jù)也暗示了阿片受體激動作用。雖然氯胺酮的臨床效果對治療抗拒性疾病很有希望，但我們目前缺乏關于基于回路的預測性和反應性生物標志物以及介導臨床反應的機制的知識。 氯胺酮的神經(jīng)影像學研究結果不一。在MDD中，輸注前涉及SCC和DMN前額葉區(qū)域的靜息態(tài)連接性較低，隨后連接性相對正?；?，這一特征被發(fā)現(xiàn)可以區(qū)分響應者（綜述見參考文獻117,118）。然而，預處理差異在感興趣區(qū)域和全腦數(shù)據(jù)驅(qū)動分析中并未得到重復。DMN后部區(qū)域與島葉（負性情感和其他回路的核心區(qū)域）之間的連接性也與氯胺酮后臨床反應呈正相關。相比之下，在任務（而非靜息）fMRI中，基線SCC活動被積極激勵試驗誘發(fā)的程度較高與快感缺乏改善相關。在負面情緒任務的fMRI研究中，氯胺酮被發(fā)現(xiàn)可以減少輸注前負性情感回路中杏仁核的過度活動，這與快感缺乏的變化和整體抑郁改善相關。其他解離性麻醉劑，包括右美沙芬和笑氣，在隨機試驗中也被證明可以快速且顯著地降低MDD嚴重程度，并被認為具有類似的回路效應?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)為識別基于回路的反應生物標志物提供了希望，這些生物標志物也揭示了氯胺酮發(fā)揮其臨床效果的機制。需要更多研究來解開跨研究的系統(tǒng)性效應，特別是考慮到迄今為止的工作在影像相對于氯胺酮給藥的時間、影像條件、分析方法和人群特征方面存在很大差異。目前還不清楚混合結果是否反映了不同的疾病亞型或患者不同口服抗抑郁藥的交互作用。 GABA A型（GABAA）的正向變構調(diào)節(jié)（一種增強GABA抑制的效應）代表了一種也具有快速起效作用的新機制。2019年，布雷克薩諾龍獲得FDA批準用于PPD（產(chǎn)后抑郁癥），這是第一個專門針對這一適應癥批準的藥物。雖然它必須在60小時內(nèi)通過靜脈輸注給藥，但正在研究更新的制劑，包括口服化合物zelquistenel。 致幻劑 在過去10年中，人們對致幻藥物醫(yī)學的興趣激增。一方面，致幻劑的興起與回路靶向精確性和理性治療設計的目標相沖突。這些已使用數(shù)千年的植物源化合物全面影響大腦。然而，對其使用的重新興奮可能部分源于基于回路的精神病理解的興起以及神經(jīng)可塑性在重塑回路中的作用。裸蓋菇素，一種源自裸蓋菇的經(jīng)典致幻劑，于2019年獲得FDA突破性治療認定用于治療MDD。在治療試驗中，間隔3周給予兩次劑量被證明是安全的，且與艾司西酞普蘭6周治療具有可比的效果，抗抑郁活性在給藥后24小時內(nèi)即可觀察到。經(jīng)典致幻劑的活性代謝物主要作為血清素（5-HT2A）受體的完全或部分激動劑。下游激活谷氨酸受體、NMDA和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸促進快速神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)可塑性效應。在超可塑期，全局連接性增加，特別是感覺皮層的特定連接性增加，接觸后進行上下文相關的重組。證據(jù)表明，治療效果需要在接觸前后進行心理治療，并與致幻體驗的積極質(zhì)量相關。類似的網(wǎng)絡重構在接觸后也被觀察到，這包括麥角酸二乙基酰胺（LSD）130、N,N-二甲基色胺（DMT，N,N-DMT）、氯胺酮和3,4-亞甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）。致幻劑的臨床試驗面臨著缺乏足夠的安慰劑、醫(yī)療專業(yè)人員現(xiàn)場監(jiān)測的成本、列為一類管制物質(zhì)的指定以及改變現(xiàn)實感和潛在成癮性等挑戰(zhàn)。目前正在研究識別具有更大回路特異性的非致幻促進可塑性抗抑郁藥，這可能對臨床市場的可擴展路徑至關重要。 免疫治療 基于闡明全身炎癥對大腦和行為影響的新興文獻，精神疾病的免疫調(diào)節(jié)療法正受到越來越多的關注（框2和圖3）。在包括情緒和焦慮障礙、PTSD、精神病性障礙和OCD在內(nèi)的許多精神疾病中觀察到炎癥生物標志物。它們與傳統(tǒng)抗抑郁藥和抗精神病藥的無反應相關，并可預測對ECT和氯胺酮的反應。在炎癥生物標志物的幫助下，可以識別相關的精神病患者亞組，現(xiàn)在有機會針對與精神障礙病理相關的炎癥通路。  基于對人類施用炎癥刺激的研究，炎癥可靠地激活調(diào)節(jié)動機處理、精神運動速度和威脅敏感性的神經(jīng)回路。這些神經(jīng)回路的變化與快感缺乏、精神運動遲緩和焦慮的行為相對應，因此成為跨精神障礙的基于回路的治療的有吸引力的靶點。例如，對感染性疾病和癌癥患者外源性給予炎癥細胞因子干擾素α，以及對健康志愿者給予傷寒疫苗或內(nèi)毒素，顯示炎癥誘導的獎賞相關腦區(qū)（包括腹側(cè)紋狀體）活動降低，以及威脅相關區(qū)域（包括背側(cè)ACC、島葉和杏仁核）活動增加。此外，增加的內(nèi)源性炎癥已被證明影響與動機處理和精神運動速度相關的皮質(zhì)紋狀體和皮質(zhì)邊緣回路的功能連接，以及威脅敏感性和損失回避。 人類和實驗動物的研究也揭示了與炎癥對神經(jīng)回路影響相關的神經(jīng)遞質(zhì)變化。事實上，炎癥誘導的紋狀體多巴胺可用性和釋放減少與基于努力的動機降低相關。此外，基底神經(jīng)節(jié)中谷氨酸的增加影響神經(jīng)元活動的局部一致性，最終降低多個神經(jīng)網(wǎng)絡的功能連接，包括那些參與獎賞處理的網(wǎng)絡。 研究已經(jīng)檢查了具有抗炎特性的化合物的效果，包括環(huán)氧化酶2抑制劑（如塞來昔布）、米諾環(huán)素、omega-3脂肪酸和細胞因子靶向治療，以及靶向免疫代謝的藥物（如用于情緒障礙和精神分裂癥患者的吡格列酮）（表2）。盡管這些文獻的meta分析表明有適度的效果，但結果一直不盡如人意。此外，兩項最近的研究未能發(fā)現(xiàn)塞來昔布或米諾環(huán)素在治療抑郁癥方面與安慰劑的分離。然而，迄今為止的結果應謹慎解釋，因為幾乎所有研究都未能基于炎癥對患者進行分層，沒有評估免疫系統(tǒng)或大腦中的靶點參與，主要結果變量與已知的炎癥對特定腦回路和行為的影響不一致。在未來的臨床試驗中包含這些設計元素將有助于實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)策略治療精神疾病中炎癥誘導的跨診斷癥狀的潛力。 精準精神病學：挑戰(zhàn)和未來展望 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物研發(fā)普遍面臨著比其他醫(yī)學領域更高的失敗率、更長的開發(fā)時間和更高的成本，這導致許多制藥公司完全放棄了這項努力。盡管精準精神病學可能是一個解決方案，但實施這種方法存在挑戰(zhàn)。新興的遺傳學和神經(jīng)影像學發(fā)現(xiàn)不支持明確的DSM診斷界限，這與監(jiān)管機構當前使用的診斷指征系統(tǒng)不一致。FDA和歐洲藥品管理局正在積極開發(fā)一個框架，將癥狀域和回路作為藥物靶點和臨床試驗終點，重點關注1-2期概念驗證生物標志物研究和證明亞型特異性的研究。這些監(jiān)管機構需要進一步驗證或認證回路靶點。關注與感興趣行為相關的明確定義的腦區(qū)是開發(fā)適合替代終點的可操作患者水平測量的一種方法。繼續(xù)作為科學界共同努力建立和擴展合作聯(lián)盟并定義方法學標準以提高可重復性至關重要。使用計算方法整合包括遺傳學、腦電圖、功能磁共振成像、認知功能任務、臨床數(shù)據(jù)和患者病史在內(nèi)的多模態(tài)數(shù)據(jù)也可能有助于捕捉癥狀群的全部異質(zhì)性，并識別對某一治療選擇優(yōu)先響應的亞組。 另一個挑戰(zhàn)是常用動物模型系統(tǒng)與人類大腦之間的進化距離。精神障礙的臨床前模型缺乏預測有效性。最近的進展正在擴大研究人類大腦回路水平生物學的武器庫，包括將稱為類器官的人類大腦樣細胞集合植入嚙齒動物回路以控制行為的能力，以及在完整的人類死后大腦中進行回路功能的體外研究的能力。通過局部電刺激或其他新興形式的神經(jīng)調(diào)節(jié)對人類回路功能進行實驗性操縱，并直接評估癥狀變化，可能為精準精神病學提供巨大潛力，特別是如果已確立的回路-癥狀發(fā)現(xiàn)隨后可以反向轉(zhuǎn)化到動物模型中，以識別因果分子和細胞效應。 另一個可能提高候選分子成功率的最近進展是能夠?qū)⑺幬锇l(fā)現(xiàn)集中在回路功能障礙的行為結果上，而不是特定的作用機制。一種稱為運動序列分析的時間序列分析方法使用來自數(shù)百只動物的數(shù)千小時錄像，得出嚙齒動物中藥物誘導行為的自然片段或"音節(jié)"的"語言"。這些可以用來辨別藥物誘導的行為"單元"與特定神經(jīng)回路之間的聯(lián)系，這些神經(jīng)回路是臨床癥狀（如多動和焦慮）的基礎，并且能夠識別藥物類別和劑量。 目前在精神障碑臨床試驗中接受的結果測量是自我報告測量或臨床醫(yī)生評分量表，這些是患者疾病狀態(tài)的主觀描述，需要一周或更長時間的回顧期，并且已知與行為測量缺乏一致性。它們可能掩蓋了在更精細時間尺度上發(fā)生的相關癥狀模式或?qū)υ\斷或治療響應生物標志物識別至關重要的行為動態(tài)。在更短時間尺度上檢查癥狀嚴重程度的經(jīng)驗證、標準化測量也將有利于新的腦刺激和快速作用治療的開發(fā)。隨著傳感器技術和人工智能的進步，數(shù)字收集的行為測量可能為這一挑戰(zhàn)提供一個解決方案，并且已經(jīng)顯示出在個體水平和人群水平預測DBS治療參數(shù)和癥狀嚴重程度的前景。下一步將是確定數(shù)字信號在多大程度上可以作為潛在腦回路的替代物，特別是考慮到圍繞區(qū)分臨床顯著變異與由測量或背景因素引起的變異的一系列可解釋性問題。事實上，NIH最近的大腦行為量化和同步化努力旨在將跨科學學科的研究人員聚集在一起，以量化高密度行為數(shù)據(jù)，同時記錄大腦活動和環(huán)境背景數(shù)據(jù)。管理圍繞醫(yī)療保健數(shù)據(jù)深度動態(tài)表型分析的倫理和隱私問題將至關重要。 鑒于人類大腦的非凡復雜性和涉及最具人類特征功能方面的精神癥狀的性質(zhì)，精準精神病學的緩慢出現(xiàn)并不令人驚訝。然而，在技術、治療和生物標志物方面的最近進展正在使我們更接近這個目標，而此時精神病學治療武器庫的增加正是最需要的。這篇綜述并不全面；我們專注于從對神經(jīng)回路更深入理解中涌現(xiàn)的新的和即將到來的治療方法，但精神病學其他領域的基礎性進展，如醫(yī)療記錄的數(shù)據(jù)驅(qū)動挖掘、計算精神病學模型和結合機制與數(shù)字干預的治療方法也在推動該領域向前發(fā)展。總的來說，這些進展為精神病學承諾了一個光明的未來，并推動該領域朝著為患者及其家人提供更好生活質(zhì)量的方向前進。 歡迎瀏覽思影的數(shù)據(jù)處理業(yè)務及課程介紹。（請直接點擊下文文字即可瀏覽思影科技所有的課程，歡迎添加微信號：19962074063或18983979082進行咨詢，報名后我們會第一時間聯(lián)系，并保留已報名學員名額）： 核磁： 北京： 南京： 重慶： 思影科技功能磁共振(fMRI)數(shù)據(jù)處理業(yè)務 |
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