一提起維生素D，我們就會想到它對于鈣代謝和骨骼的重要性。可是近20年，越來越多的證據(jù)表明，維生素D調(diào)控系統(tǒng)更原始的作用是調(diào)節(jié)生殖功能。
我們的皮膚在接收到陽光的紫外線之后，把膽固醇轉(zhuǎn)化為維生素D3，維生素D3在肝臟被轉(zhuǎn)化為無活性的前荷爾蒙25羥維生素D3 [25(OH)D3]。25(OH)D3在嚴格的內(nèi)分泌調(diào)控下，再被腎臟轉(zhuǎn)化為有生物活性的激素1,25二羥維生素D3 [1,25(OH)2D3]。因此我們體內(nèi)前荷爾蒙-25(OH)D3的儲備取決于日照；而日照的多少取決于季節(jié)、氣候和緯度。為什么一個調(diào)控鈣代謝的激素與季節(jié)變化有關(guān)系？這是因為季節(jié)對于動物的生殖繁衍非常重要。如果在適合生殖的季節(jié)懷孕，后代出生時就可能有更豐富的食物來源，同時可以避免一些季節(jié)性的流行病和不利的環(huán)境條件，這樣后代的存活幾率就會增加。母親在懷孕的過程中，因胎兒骨骼發(fā)育，對于鈣的需求大幅增加。由于鈣的代謝與生殖密切相關(guān)，我們就不難理解為什么維生素D在調(diào)節(jié)生殖功能的同時，對于鈣的代謝也有調(diào)控作用。同樣道理，維生素D與免疫系統(tǒng)的關(guān)系也是其對生殖調(diào)節(jié)作用的延伸。在懷孕的過程中，母體需要允許基因和自己差別很大的胎兒在體內(nèi)生長10個月。要知道，我們的免疫系統(tǒng)非常敏感，有一點點外來抗原都會被發(fā)現(xiàn)并清除。母親和胎兒之所以能夠和平相處，除了有胎盤分開母嬰的血循環(huán)，也得益于維生素D對免疫的調(diào)節(jié)作用。維生素D和其它機制一起抑制特異性的細胞免疫功能，避免母體對胎兒的免疫排斥，同時加強非炎癥性的非特異免疫機制來保證母嬰的健康。在物種進化和社會進步的過程中，季節(jié)對于人類生殖的重要性越來越細微，乃至經(jīng)常被人們所忽略，實際上維生素D這個古老的感受自然光和年周期的反應系統(tǒng)仍然對孕育后代起到重要的調(diào)節(jié)作用。維生素D的受體(相當于維生素D的信號接收器或天線)在男性的睪丸、生殖道以及精子中都有較高的表達[1]。精子的維生素D受體表達水平可以預測精子的質(zhì)量：高表達可通過升高精子內(nèi)的鈣濃度，來提高精子的游動能力。血清25(OH)D的水平也與精子活性相關(guān)。血清25(OH)D不足，可降低男性的精子數(shù)量、質(zhì)量和游動能力[2]。在女性生殖系統(tǒng)中，維生素D受體分布于卵巢，子宮內(nèi)膜和子宮肌層[3]。女性25(OH)D水平低，與諸多不利于生殖的健康問題相關(guān)，如低卵巢儲備[4]、輸卵管功能障礙[5]、多囊卵巢[6]、子宮內(nèi)膜異位[7]、和子宮肌瘤[8]。維生素D的抗增生和抗炎作用可預防和緩解子宮內(nèi)膜異位[3]。更有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D在懷孕過程中，與孕酮相互促進，協(xié)同合作。在孕酮釋放之后不久，如果受孕成功了，1,25(OH)2D的轉(zhuǎn)化量升高，幫助子宮內(nèi)膜為受精卵著床以及整個孕程做準備；同時誘導T淋巴細胞向Th2分化，減弱細胞免疫和炎癥，增強抗體免疫功能[9]。維生素D并不是越多越好，對于人工授精的研究結(jié)果表明，卵泡液中維生素D水平過高會導致胚胎質(zhì)量下降以及受精率的下降；血清維生素D太高(>125nmol/L)也會導致男性的精子數(shù)下降，異常精子數(shù)增加[10]。因此對于生殖功能的調(diào)節(jié)，維生素D的水平有一個最佳區(qū)間；這可能剛好對應3-4月的動物發(fā)情期：寒冬和盛夏都不是最佳的受孕時間。秋季也有一個理想的日照和維生素D窗口，但是多數(shù)動物只在春天發(fā)情，這說明還有其它機制共同調(diào)節(jié)生殖過程。維生素D在母嬰健康的多個環(huán)節(jié)都起到重要的作用。充足的維生素D可以降低先兆子癇、妊娠糖尿病、早產(chǎn)、剖腹產(chǎn)、習慣性流產(chǎn)以及產(chǎn)后抑郁的風險；對于后代，健康的維生素D水平可以減少新生兒死亡、低出生體重、呼吸道感染、佝僂癥、濕疹、哮喘、免疫低下和兒童自閉癥的風險[11][12]。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，≤2000iu/天的維生素D補劑，可以降低新生兒死亡和低出生體重的幾率[13]。
分娩后，母體的細胞免疫不再受抑制，細胞免疫活動忽然增強，這給自身免疫疾病提供了一個高發(fā)的窗口。這類疾病包括，甲狀腺疾病[14]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[15]、類風濕性關(guān)節(jié)炎[16]、克羅恩氏病[17]等等，這些疾病的風險隨25(OH)D的儲備充足而降低。因此我們不難理解，為什么自身免疫疾病更多發(fā)生于高緯度、陽光不充足的國家[18]。人體的非特異和特異性免疫細胞都表達維生素D的受體，并且對維生素D的濃度變化作出反應。當維生素D濃度增加，非特異免疫加強，抗菌肽LL-37的表達增加；同時與特異性免疫相關(guān)的輔助T細胞Th1和Th17被抑制，與免疫耐受相關(guān)的Th2和Treg得到加強[19][20]。對于無癥狀克羅恩氏癥患者，連續(xù)3個月每天服用1200-2000iu的維生素D，可顯著緩解腸漏，減少血液炎癥因子CRP，降低復發(fā)率，同時提高生活質(zhì)量[21][22]。維生素D也可以減輕另一類腸漏病-過敏的癥狀。過敏是免疫系統(tǒng)對于外來物過度敏感導致的身體不適，嚴重時可能引起休克和死亡。大量研究發(fā)現(xiàn)，較高的25(OH)D水平可以降低過敏性鼻炎[23]和重度哮喘的風險[24]。維生素D對免疫的調(diào)節(jié)作用還體現(xiàn)在抗癌的方面。生態(tài)學研究發(fā)現(xiàn)，日照與15種癌癥的死亡率負相關(guān)[25]。隨機對照研究也證實，維生素D補劑雖然不影響癌癥的發(fā)病率，但可顯著降低癌癥死亡風險[26]。大量研究表明，保持健康的血清25(OH)D水平可以降低骨質(zhì)疏松和骨折的風險。澳大利亞對于社區(qū)老人的研究發(fā)現(xiàn)，25(OH)D血濃度低于32nmol/L的人，比在60~72nmol/L區(qū)間的人，骨折風險提高2.5倍[27]。這種趨勢被薈萃研究所證實[28]。可是一些薈萃分析發(fā)現(xiàn)，服用維生素D補劑與骨折率和摔跤風險無關(guān)[29][30]。其中的原因有可能是：很多介入研究使用較低(400-800iu/天)的劑量。因為維生素D的吸收與膳食脂肪含量有很大關(guān)系，所以人與人之間可能因脂肪攝入的多少，存在較大的吸收率差別。這種差別伴隨較低的服用劑量，或許不足以顯著改變血清維生素D的水平。除此以外，骨折是一個多因素的結(jié)果，維生素D以外的因素，也可能起到重要的作用。我們的肌肉細胞也含有維生素D受體，而且受體的數(shù)量隨年齡增加而減少[31]。研究發(fā)現(xiàn)，老年人的運動功能，隨著維生素D水平的降低而減弱[32]。相反薈萃研究表明，補充維生素D，可以改善老人的步態(tài)，縮短測試動作完成的時間[33]。
對于運動員，薈萃研究發(fā)現(xiàn)，維生素D補劑雖然對于整體肌肉力量、爆發(fā)力和上肢力量無影響，但是對下肢力量有改善，尤其對室內(nèi)訓練的運動員更顯著[34]。研究發(fā)現(xiàn)，把維生素D水平從54加倍到110nmol/L，全因死亡率下降20%，預期壽命增加兩歲[35]。一項定量的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對比25(OH)D >75 nmol/L的人群，25(OH)D <22.5 nmol/L的人群，全因死亡率顯著升高，死亡風險增加90%[36]。學術(shù)界流行的觀念是，維生素D對很多人體系統(tǒng)都有重要的調(diào)節(jié)作用。但是并非所有想法都會得到科學數(shù)據(jù)，尤其是介入研究結(jié)果的證實。心血管疾病就是其中之一。2019年發(fā)表的一項涉及2.6萬人，隨訪5年的隨機對照研究，發(fā)現(xiàn)每天補充2000iu的維生素D3，不能降低心血管疾病的風險[37]。這一點被同年發(fā)表的薈萃分析所證實[38]。2017年，一項關(guān)于維生素D薈萃分析的系統(tǒng)綜述，整合了35篇薈萃分析的結(jié)果，確認了每天補充10~20微克(400~800iu)維生素d可以降低中老年人的全因死亡率和癌癥死亡率，同時，維生素D補劑對于預防上呼吸道感染和哮喘的加重有顯著效果。但是現(xiàn)有證據(jù)不能確認維生素D補劑對心血管系統(tǒng)等其它非骨骼、非生殖系統(tǒng)有益處[39]。最好的方式是曬太陽。真菌在被紫外線照射后會產(chǎn)生維生素D2，因此食用菌是維生素D的另一個重要來源。有趣的是，菌菇只有在陰涼潮濕的環(huán)境才生長，尤其是陰雨天。在沒有太陽可曬時，大自然給我們提供了菌菇，作為補充維生素D的一個選項。鑒于很多人沒有機會每天曬太陽，而且氣候不一定允許我們每天曬，同時可靠的含維生素D的真菌來源也不一定隨時存在，為了保持健康的維生素D水平，有時服用補劑是不得已的輔助手段。那么每天要補充多少維生素D才夠呢？我們先看看什么是理想的血清維生素D水平。傳統(tǒng)的西非部落人群，著裝較少，多半時間在戶外，同時盡量避免陽光直射，他們的平均血清25(OH)D是115nmol/L[40]。  一項針對北歐人的研究發(fā)現(xiàn)，在25(OH)D的水平低于75nmol/L時，36%的髂嵴骨樣本表面有未鈣化的缺陷[41]。美國老年醫(yī)學會建議，可預防骨折的血清25(OH)D濃度為75nmol/L (30ng/ml) 以上[42]。因此，我們需要把目標血清25(OH)D定在至少75nmol/L以上。而當今超過八成普通人的血清維生素D水平都沒有達到這個數(shù)值[43]。那么每天應該補充多少呢？研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)11周每天1000iu可以使25(OH)D的水平達到75-90nmol/L，不再升高[41]；而每天5000iu，可以使70%受試者的25(OH)D的水平，在24周內(nèi)達到100-150nmol/L[44]。所以對于沒機會曬太陽的普通人來說，每天1000-5000iu是比較理想的區(qū)間。因為維生素D的吸收率因脂肪攝入不同而有很大的差別[45]，遵循低脂飲食的人可能需要攝入較大劑量才能達到身體需求。
另外一個問題是，維生素D2和D3，哪一個效果更好？首先，維生素D2來自真菌；維生素D3一般來自羊毛，如果標識“純素D3”，則來自微生物發(fā)酵。這兩種不同來源的維生素D在體內(nèi)遵循同一個活化途徑，最終的活性激素分別為1,25(OH)2D2和1,25(OH)2D3。從臨床效果來看，只要血清濃度達到健康范圍，二者的長期臨床效果沒有差別[41]。但是維生素D2的排出速度比D3快一倍，因此在基礎維生素D水平較低時，D3比D2能更快升高25(OH)D[46]。需要強調(diào)的是，最天然的方法(曬太陽)是比服用補劑更好、更安全、更全面的補充方法。適度的日曬不僅僅幫助皮膚合成維生素D，也可以生成一氧化氮等有利于健康的活性物質(zhì)[47]。維生素D系統(tǒng)是一個古老的感受季節(jié)變化的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，對人體多方面都有重要的調(diào)節(jié)作用。因此每天適量的日曬是健康生活方式中不可或缺的一部分。[1] Nat Rev Endocrinol. 2014 Mar;10(3):175-86. doi: 10.1038/nrendo.2013.262.[2] Asian J Androl. 2012 Nov;14(6):855-9. doi: 10.1038/aja.2012.77. [3] Int J Mol Sci. 2018 Aug 8;19(8):2320. doi: 10.3390/ijms19082320.[4] Fertil Steril. 2012 Jul;98(1):228-34. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.03.029.[5] Nutrition. 2018 May;49:24-31. doi: 10.1016/j.nut.2017.11.016.[6] Nutrients. 2015 Jun 8;7(6):4555-77. doi: 10.3390/nu7064555.[7] Gynecol Endocrinol. 2017 Feb;33(2):164-167. doi:10.1080/09513590.2016.1239254[8] Epidemiology. 2013 May;24(3):447-53. doi: 10.1097/EDE.0b013e31828acca0.[9] Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018 Apr;22(8):2502-2512. doi:10.26355/eurrev_201804_14845.[10] Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017 Sep;21(18):4243-4251.[11] J Steroid Biochem Mol Biol. 2018 Jan;175:195-199. doi:10.1016/j.jsbmb.2017.01.023.[12] Crit Rev Food Sci Nutr. 2018 Mar 24;58(5):755-769. doi:10.1080/10408398.2016.1220915. [13] JAMA Pediatr. 2018 Jul 1;172(7):635-645. doi: 10.1001/jamapediatrics.2018.0302.[14] Nutrients. 2015 Apr 3;7(4):2485-98. doi: 10.3390/nu7042485.[15] Autoimmun Rev. 2019 Nov;18(11):102392. doi: 10.1016/j.autrev.2019.102392.[16] PLoS One. 2016 Jan 11;11(1):e0146351. doi: 10.1371/journal.pone.0146351.[17] Clin Transl Gastroenterol. 2013 Apr 18;4(4):e33. doi: 10.1038/ctg.2013.1.[18] Nat Clin Pract Rheumatol. 2009 Feb;5(2):99-105. doi: 10.1038/ncprheum0989.[19] Nat Clin Pract Rheumatol. 2008 Aug;4(8):404-12. doi: 10.1038/ncprheum0855.[20] PLoS One, 14 (9), e0222313 2019 Sep 24 eCollection 2019[21] United European Gastroenterol J. 2015 Jun;3(3):294-302. doi: 10.1177/2050640615572176.[22] Aliment Pharmacol Ther. 2010 Aug;32(3):377-83. doi:10.1111/j.1365-2036.2010.04355.x. [23] Int Rev Immunol. 2017 Jan 2;36(1):41-53. doi: 10.1080/08830185.2016.1272600.[24] Allergy. 2015 Apr;70(4):339-54. doi: 10.1111/all.12583.[25] Anticancer Res, 26 (4A),2687-99 Jul-Aug 2006[26] Ann Oncol. 2019 May 1;30(5):733-743. doi: 10.1093/annonc/mdz059.[27] J Bone Miner Res. 2014 Sep;29(9):2024-31. doi: 10.1002/jbmr.2230.[28] Osteoporos Int. 2017 May;28(5):1641-1652. doi: 10.1007/s00198-017-3955-x.[29] JAMA. 2017 Dec 26;318(24):2466-2482. doi: 10.1001/jama.2017.19344.[30] Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Nov;6(11):847-858. doi:10.1016/S2213-8587(18)30265-1. [31] J Bone Miner Res. 2004 Feb;19(2):265-9. doi: 10.1359/jbmr.2004.19.2.265.[32] J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jun;92(6):2058-65. doi: 10.1210/jc.2006-1525.[33] J Am Geriatr Soc. 2011 Dec;59(12):2291-300. doi: 10.1111/j.1532-5415.2011.03733.x.[34] PLoS One. 2019 Apr 30;14(4):e0215826. doi: 10.1371/journal.pone.0215826.[35] Eur J Clin Nutr. 2011 Sep;65(9):1016-26. doi: 10.1038/ejcn.2011.68.[36] Am J Public Health. 2014 Aug;104(8):e43-50. doi: 10.2105/AJPH.2014.302034.[37] N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):23-32. doi: 10.1056/NEJMoa1811403.[38] JAMA Cardiol. 2019 Jun 19;4(8):765-775. doi: 10.1001/jamacardio.2019.1870.[39] Lancet Diabetes Endocrinol, 5 (12), 986-1004 Dec 2017[40] Br J Nutr. 2012 Nov 14;108(9):1557-61. doi: 10.1017/S0007114511007161.[41] J Bone Miner Res. 2010 Feb;25(2):305-12. doi: 10.1359/jbmr.090728.[42] J Am Geriatr Soc. 2014 Jan;62(1):147-52. doi: 10.1111/jgs.12631.[43] J Clin Endocrinol Metab. 2013 Mar;98(3):973-9. doi:10.1210/jc.2012-2114.[44] Clin Transl Gastroenterol, 4 (4), e33 2013 Apr 18[45] Nutrients. 2015 Mar 10;7(3):1688-90. doi: 10.3390/nu7031688.[46] J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2017 Aug;44(4):375-388.[47] J Steroid Biochem Mol Biol. 2018 Jan;175:44-48. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.09.004.
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