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幼年特發(fā)性關節(jié)炎（JIA）是兒童時期常見的慢性風濕性疾病，嚴重威脅著兒童的健康成長，早期診斷、規(guī)范治療與有效管理是疾病診治的關鍵。本指南針對非全身型JIA的相關診斷與評估、治療原則與目標、常見病發(fā)癥處理等重要臨床問題開展研究證據(jù)檢索，并形成科學意見推薦，以規(guī)范醫(yī)師在JIA臨床診治實踐中的行為，改善患兒遠期預后，減輕家庭及社會疾病負擔。 幼年特發(fā)性關節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是兒童時期常見的慢性風濕性疾病，以慢性滑膜炎癥為主要特征。部分JIA患兒由于診斷時機延誤、治療方案欠合理、隨訪管理不規(guī)范等原因，導致關節(jié)功能殘疾、視力受損，甚至危及生命，給家庭及社會帶來極大疾病負擔。近年來，美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）、歐洲抗風濕病聯(lián)盟、國際兒童風濕病試驗組織（Pediatric Rheumatology International Trials Organization，PRINTO）等工作小組對JIA的臨床分型、診療方案及并發(fā)癥管理等內容提出了新的建議，但因存在遺傳背景、環(huán)境因素、治療藥物可及性等方面的差異，國外指南很難直接照搬用于國內臨床實踐?；谖覈F(xiàn)有兒童風濕病?？漆t(yī)師匱乏，醫(yī)療資源分布不均衡等現(xiàn)狀，為進一步解決我國JIA患兒的診斷、治療及管理相關問題，改善患兒遠期預后，提高長期生存質量，中華醫(yī)學會兒科學分會免疫學組、中華兒科雜志編輯委員會聯(lián)合中國兒童風濕免疫病聯(lián)盟，邀請?zhí)m州大學基礎醫(yī)學院循證醫(yī)學中心指導，遵照循證臨床實踐指南制訂的方法和步驟，歷時18個月制訂了基于研究證據(jù)的“中國幼年特發(fā)性關節(jié)炎診斷及治療臨床實踐指南（2023版）”（簡稱本指南）。鑒于JIA各亞型在臨床特點及治療中存在極大的異質性，本指南主要針對非全身型JIA診療實踐活動提出推薦意見。 一、指南制訂流程 本指南的制訂方法和流程主要基于中華醫(yī)學會發(fā)布的“中國制訂/修訂臨床診療指南的指導原則（2022版）”。 1.指南制訂工作組的組建：本指南制訂工作組包括指導委員會、秘書組、證據(jù)評價組、共識專家組和外審專家組。（1）指導委員會由7名資深臨床兒科學專家組成；（2）秘書組由4名工作人員構成；（3）證據(jù)評價組由11名臨床兒科醫(yī)師及3名循證醫(yī)學專家構成；（4）共識專家組由26名兒科、兒童風濕免疫科和成人風濕免疫科等多學科專家構成；（5）外審專家組由3名不參與指南制訂的相關學科專家構成。 2.指南注冊：已在國際實踐指南注冊與透明化平臺（http：//www.guidelines-registry.org）注冊，注冊號：PREPARE-2022CN449。 3.指南使用者與目標人群：本指南供各級醫(yī)療機構兒童風濕免疫科、兒科及JIA診療和管理相關的專業(yè)人員使用。指南推薦意見的目標人群為擬診及確診的JIA患兒。 4.指南臨床問題遴選、證據(jù)檢索與篩選：首先以在線問卷形式收集臨床醫(yī)師關注的26個JIA臨床診療問題。專家會議對臨床問題進行去重、合并和討論后，通過一輪問卷調研和一輪專家會議對問題進行遴選，最終遴選出本指南擬解決的15個臨床問題。證據(jù)評價組按照人群、干預、對照、結局的原則對最終納入的臨床問題進行解構和檢索，檢索Medline、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、萬方知識數(shù)據(jù)服務平臺和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，主要納入系統(tǒng)評價、Meta分析、隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究、病例系列等類型的證據(jù)。檢索時間均為建庫至2022年8月20日，發(fā)表語言限定中、英文。 5.文獻篩選：完成證據(jù)檢索后，每個臨床問題由2名證據(jù)評價組成員獨立篩選文獻，確定納入符合具體臨床問題的文獻，完成篩選后兩人進行核對。 6.證據(jù)分級：證據(jù)評價組采用2009版英國牛津大學循證醫(yī)學中心的證據(jù)分級與推薦強度標準對推薦意見的證據(jù)水平和推薦強度進行分級（表1）。對于因以下任一原因導致無法得出確定性結論的證據(jù)，使用者可以在證據(jù)級別后加上“-”，這類證據(jù)不具有確定性，僅獲得D級推薦：（1）單個結果具有較寬的可信區(qū)間；（2）一個存在很大異質性的系統(tǒng)評價（https：//www.cebm.ox.ac.uk/resources/levels-of-evidence/oxford-centre-for-evidence-based-medicine-levels-of-evidence-march-2009）。 7.推薦意見的形成：基于證據(jù)評價組提供的證據(jù)總結表，同時考慮中國患兒偏好與價值觀、干預措施成本和利弊后，擬定推薦意見。根據(jù)德爾菲調研結果，共識率>75%視為達成共識。同時基于共識組專家提出的反饋建議對推薦意見進行完善。 8.指南撰寫與外審：推薦意見達成共識后，指南制訂工作組參考國際指南報告規(guī)范與衛(wèi)生保健實踐指南報告條目完成指南初稿撰寫，并提交外審組專家審閱，根據(jù)其反饋意見對初稿進行修改，最終形成指南終稿。 9.指南推廣與實施：本指南發(fā)布后將有計劃地在全國范圍內組織學術會議進行指南介紹和解讀，組織兒科等相關領域醫(yī)務工作者學習指南相關內容及正確使用的步驟方法。 二、指南推薦意見與依據(jù) 臨床問題1：JIA分類診斷標準是什么？ 推薦意見1：建議使用2001年國際風濕病聯(lián)盟（International League of Associations for Rheumatology，ILAR）發(fā)布的JIA分類標準（簡稱ILAR標準）或2018年PRINTO發(fā)布的JIA分類標準（草案）（簡稱PRINTO標準）進行分類診斷（證據(jù)等級3a，推薦強度B）。 ILAR早于1995年發(fā)布JIA分類標準，并于2001年修訂，包括7種亞型：全身型JIA、少關節(jié)炎型JIA（持續(xù)型或擴展型）、類風濕因子（rheumatoid factor，RF）陽性多關節(jié)炎型JIA、RF陰性多關節(jié)炎型JIA、附著點炎相關性關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎以及未分類的關節(jié)炎，其中第7型定義為不符合上述任何1型或符合上述2型以上標準的關節(jié)炎。 研究證據(jù)表明ILAR現(xiàn)行分類標準無法體現(xiàn)JIA不同亞型與成人期關節(jié)炎之間的同質或異質性差異，2018年PRINTO根據(jù)臨床和常規(guī)實驗室指標，以循證醫(yī)學方法進行修訂并發(fā)布新的JIA分類標準（草案），該草案在全球開展多中心臨床驗證。PRINTO標準將JIA的大發(fā)病年齡由16歲擴展到18歲，具體分類包括全身型JIA、RF陽性JIA、附著點炎或脊柱炎相關型JIA、早發(fā)型抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）陽性JIA、其他類型JIA、未分類的JIA共6種亞型。 有研究驗證ILAR標準和PRINTO標準的臨床適用性，ILAR標準對于JIA的靈敏度可達80%，具有良好的分類能力。針對附著點炎相關性關節(jié)炎患兒，ILAR、PRINTO標準的診斷靈敏度分別為74.0%、57.4%，隨訪時靈敏度可達82.4%、78.7%，2種標準的特異度均為100%。 臨床問題2：JIA的鑒別診斷有哪些？ 推薦意見2：JIA的鑒別診斷包括感染相關的關節(jié)炎、惡性腫瘤、其他自身免疫或自身炎癥性疾病、累及關節(jié)的遺傳性疾病等（證據(jù)等級4，推薦強度C）。 1.感染性疾?。杭毦腥緦е碌幕撔躁P節(jié)炎多為單關節(jié)受累，抗菌藥物有效且多呈單相性病程；A族乙型溶血性鏈球菌感染有關的風濕熱合并的風濕性關節(jié)炎多呈游走性；反應性關節(jié)炎多伴消化道、泌尿系統(tǒng)或呼吸道感染癥狀，常具有自限性。積極尋找病原學證據(jù)，有助于鑒別診斷。 2.惡性腫瘤：骨或滑膜的惡性腫瘤浸潤可表現(xiàn)為關節(jié)腫痛，影像學發(fā)現(xiàn)骨膜反應或骨質破壞有助于鑒別診斷。血液系統(tǒng)腫瘤，如淋巴細胞性白血病等腫瘤細胞浸潤關節(jié)周圍時易于JIA混淆，鑒別診斷依賴于骨髓細胞學結果，有時需要反復骨髓穿刺才能發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。 3.其他自身免疫或自身炎癥性疾病：包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、混合結締組織病、幼年型皮肌炎、硬皮病等自身免疫性疾病，以及部分單基因自身炎癥性疾病，如Blau綜合征、A20單倍劑量不足、甲羥戊酸激酶缺乏癥等?；純嚎赡艽嬖谄つw黏膜、血液、肺臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)或淋巴結等多器官系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn)，相應自身抗體陽性或基因變異，有助于與JIA鑒別。 4.累及關節(jié)的遺傳性疾?。喝邕M行性假性類風濕性發(fā)育不良、正屈曲指-關節(jié)炎-心包炎-髖內翻綜合征、原發(fā)肥厚性骨關節(jié)病、Smith-McCort發(fā)育不良、多中心性腕骨-跗骨骨質溶解、Farber病、黏多糖病、多中心性骨溶解伴結節(jié)和關節(jié)病等遺傳性疾病均可累及關節(jié)，若臨床懷疑這類疾病，可行相應的遺傳學檢測輔助診斷。 5.其他：如炎癥性腸病相關關節(jié)炎、血友病相關關節(jié)炎、色素沉著絨毛結節(jié)性滑膜炎、創(chuàng)傷性關節(jié)炎等，均可導致關節(jié)腫痛而易于JIA混淆，通過詳細的病史采集、實驗室及影像學檢查等，結合內鏡或病理活檢通?？设b別。 臨床問題3：常規(guī)JIA實驗室檢查有哪些？ 推薦意見3：推薦JIA患兒在初診時常規(guī)進行全血細胞計數(shù)、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、ANA、RF、抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體、人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）-B27檢查（證據(jù)等級2b，推薦強度B）。推薦在開始治療后每個月復查1次全血細胞計數(shù)、CRP、ESR、肝功能、腎功能指標，病情平穩(wěn)后可逐漸延長復查間隔（證據(jù)等級4，推薦強度C）。 多數(shù)研究支持以下指標如ANA、RF、抗CCP抗體、HLA-B27等陽性與JIA預后不良或關節(jié)外病變有關。ESR和CRP增高與疾病活動度相關，ANA、HLA-B27陽性是慢性前葡萄膜炎的預測因子。炎癥指標增高、CCP和RF陽性患兒往往關節(jié)損傷更嚴重，治療應答更差。HLA-B27陽性與附著點炎癥有關，是成人強直性脊柱炎的危險因素。ACR、PRINTO標準將炎癥指標、ANA、RF、抗CCP抗體、HLA-B27等作為指導JIA分類的指標。為了在初診時更準確地對JIA患兒進行分類及制定治療方案，結合國內實際，本指南推薦JIA患兒在初診時常規(guī)進行全血細胞計數(shù)、CRP、ESR、ANA、RF、抗CCP抗體、HLA-B27等檢查。 尚缺乏JIA患兒進行以上實驗室檢查頻率的推薦意見，ACR建議對于使用傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥的JIA患兒在開始治療后每1~2個月、病情穩(wěn)定后每3~4個月監(jiān)測全血細胞計數(shù)及肝、腎功能。本指南結合中國患兒藥物使用特點，推薦在開始治療后每個月復查1次全血細胞計數(shù)、CRP、ESR、肝功能、腎功能指標，病情平穩(wěn)后可逐漸延長復查間隔。 臨床問題4：JIA影像學評估策略是什么？ 推薦意見4：推薦在初次診斷JIA時進行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、關節(jié)超聲檢查（證據(jù)等級2a，推薦強度B）。推薦在治療開始后至少每3個月復查1次關節(jié)超聲，每年至少復查1次關節(jié)MRI，病情穩(wěn)定后逐漸延長復查間隔（證據(jù)等級5，推薦強度D）。 JIA患兒關節(jié)MRI表現(xiàn)為骨髓水腫、滑膜炎、骨侵蝕和軟組織炎癥，關節(jié)MRI對于早期發(fā)現(xiàn)關節(jié)炎癥性病變具有高度敏感性，但無癥狀健康兒童也可能表現(xiàn)出異常的MRI信號，因此不能單純以關節(jié)MRI改變作為評判關節(jié)炎癥的依據(jù)，需要結合患兒臨床癥狀及體格檢查加以鑒別。關節(jié)超聲不僅具有較好的經(jīng)濟性、便捷性，而且在量化關節(jié)積液、識別包括肌腱在內的軟組織炎癥方面具有優(yōu)勢。X線檢查對于早期發(fā)現(xiàn)關節(jié)炎癥意義不大，不推薦作為JIA診斷的常規(guī)影像學手段，但在鑒別骨折、化膿性骨髓炎等方面具有一定意義。結合國內實際情況，本指南推薦在初次診斷JIA時，對于有陽性癥狀和（或）體征的關節(jié)進行MRI及關節(jié)超聲檢查。 目前臨床研究資料缺乏對影像學檢查頻次的推薦，本指南結合國內經(jīng)濟發(fā)展實際條件及醫(yī)療資源配置情況，推薦在開始治療后至少每3個月復查1次關節(jié)超聲，每年至少復查1次關節(jié)MRI，病情穩(wěn)定后延長復查周期。 臨床問題5：JIA有哪些預后不良高危因素？ 推薦意見5：JIA患兒出現(xiàn)頸椎、腕、髖關節(jié)及骶髂關節(jié)等高風險部位受累；合并RF陽性，HLA-B27陽性，抗CCP抗體陽性；影像學提示骨侵蝕或關節(jié)腔狹窄；存在高疾病活動度，ESR、CRP水平顯著升高，醫(yī)生評估具有高致殘風險關節(jié)破壞，以及早期治療無法達標等情況均提示預后不良（證據(jù)等級2a，推薦強度B）。ANA陽性可能是JIA相關葡萄膜炎的危險因素（推薦強度2a，推薦強度B）。 247例JIA患兒的隊列研究發(fā)現(xiàn)RF陽性多關節(jié)炎患兒藥物緩解率低（18%）（P<0.05）；45例（18%）患者經(jīng)X線片或MRI檢查至少有1處關節(jié)侵蝕或關節(jié)間隙變窄，預后更差?；谌巳旱亩囗椦芯堪l(fā)現(xiàn)HLA-B27陽性是JIA患兒疾病緩解的負面影響因素，提示更多的活動性關節(jié)損傷；抗CCP抗體水平與JIA疾病活動性和影像學改變呈正相關；基線ESR、CRP水平升高可作為JIA預后不良的預測標志；早期常規(guī)治療無法達標提示疾病進程延長且可能伴更多骨關節(jié)損傷。 ANA陽性可能是JIA相關葡萄膜炎的危險因素，但與疾病復發(fā)無相關性，亦不能用作預測眼部病變活動的指標。Bertilsson等對132例青少年慢性關節(jié)炎長達17年的隨訪發(fā)現(xiàn)，長期預后最好根據(jù)5年隨訪過程中的疾病特征而不是初診時的特征來預測。 臨床問題6：如何評估JIA關節(jié)功能，有哪些疾病活動評估工具？ 推薦意見6：推薦由兒童風濕?？漆t(yī)師對患兒全身各關節(jié)進行全面系統(tǒng)的體格檢查，根據(jù)關節(jié)評估表進行JIA關節(jié)功能評估（證據(jù)等級3a，推薦強度B）。推薦應用幼年關節(jié)炎疾病活動性評分（juvenile arthritis disease activity score，JADAS）10、JADAS27、ACR臨床無疾病活動（clinical inactive disease，CID）標準或ACR兒科標準等評估工具進行JIA疾病活動度評估（證據(jù)等級2a，推薦強度B）。 關節(jié)功能評估是由兒童風濕?？漆t(yī)師評估患兒關節(jié)是否存在腫脹、疼痛（活動疼痛或壓痛）及活動受限，需結合病史對患兒進行全身各關節(jié)全面、對比性的體格檢查，可根據(jù)PRINTO制訂的關節(jié)評估表進行。同時，影像學檢查在JIA患兒關節(jié)評估中的作用也逐漸得到認可，其中MRI和超聲檢查對滑膜病變具有更高靈敏度，無創(chuàng)且快速，已廣泛應用于臨床。 針對非全身型JIA疾病活動度評估，本指南推薦選擇的工具主要有JADAS、ACR CID標準及ACR兒科標準。根據(jù)納入具體關節(jié)，JADAS評分標準可分為包含10、27及71個關節(jié)的JADAS10、JADAS27及JADAS71；推薦采用JADAS10、JADAS27或臨床JADAS（除外JADAS中的ESR）評估疾病活動度。針對附著點炎相關性關節(jié)炎活動性評估，建議采用幼年脊柱關節(jié)炎疾病活動指數(shù)，但幼年脊柱關節(jié)炎疾病活動指數(shù)尚缺乏具體活動性判斷界值。ACR CID標準適用于所有類型JIA疾病活動性評估，緩解標準涉及關節(jié)及關節(jié)外臨床表現(xiàn)、ESR及CRP等炎癥指標、醫(yī)生對疾病活動的整體評估等方面。 臨床問題7：JIA治療達標的標準是什么？ 推薦意見7：推薦治療3個月內疾病活動至少改善50%，6個月內達到臨床無疾病活動或緩解標準。臨床無疾病活動或臨床緩解可參考JADAS評分、ACR CID標準或ACR兒科標準（證據(jù)等級2a，推薦強度B）。 針對不同JIA亞型，采用不同評估標準，治療達標的標準有所不同。JADAS評分標準中，不同JIA亞型疾病活動度有不同界值；臨床緩解定義為連續(xù)6個月以上持續(xù)無疾病活動狀態(tài)。 2011年ACR提出臨床無疾病活動標準包含無活動性關節(jié)炎，無JIA導致的發(fā)熱、皮疹、漿膜炎及肝脾淋巴結腫大，無活動性葡萄膜炎，ESR、CRP水平在實驗室檢測正常范圍或其升高與JIA無關，依據(jù)量表醫(yī)生對疾病活動的整體評估達到佳，晨僵持續(xù)時間≤15 min。 根據(jù)ACR兒科標準，ACR兒科30應答定義為在6個核心變量中3項較基線水平改善至少30%，同時剩余變量不超過1項惡化>30%；同理定義ACR兒科50、70、90應答。加重則定義為6個核心變量中2項惡化至少40%，同時1項以上改善<30%。 推薦每3個月評估1次治療反應，并作為調整治療方案的依據(jù)，以實現(xiàn)3個月內疾病活動至少50%改善，6個月內達到緩解標準的治療目標。 臨床問題8：如何使用非甾體類抗炎藥治療JIA？ 推薦意見8：非甾體類抗炎藥可用于所有JIA的對癥治療，多用于疾病初期或復發(fā)時；因為非甾體類抗炎藥不能阻止疾病進展，故不適用于JIA的長期治療（證據(jù)等級1a，推薦強度A）。 常用的非甾體類抗炎藥包括萘普生、布洛芬、美洛昔康、雙氯芬酸等。在療效和安全性方面，多種非甾體類抗炎藥之間差異無統(tǒng)計學意義。非甾體類抗炎藥是減輕所有JIA患兒關節(jié)和腱鞘炎癥的首選藥物，可緩解急性癥狀和體征，如疼痛、炎癥、腫脹和關節(jié)攣縮，多用于疾病初期或復發(fā)時。目前資料顯示非甾體類抗炎藥在JIA的長期治療中不具有主要作用，尤其是不能阻止骨關節(jié)的放射學進展，因此主要用于病初或復發(fā)時緩解癥狀，不適用于對JIA的長期治療。 常見的不良反應包括惡心、腹瀉、腹痛、頭暈、頭痛及皮疹等，長期使用非甾體類抗炎藥的安全性尚不清楚；與糖皮質激素、來氟米特、甲氨蝶呤合用可加重胃腸道不良反應，肥胖或吸煙等可能增加不良反應。 臨床問題9：如何使用傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥治療JIA？ 推薦意見9：推薦甲氨蝶呤作為傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥治療JIA關節(jié)炎亞型的首選藥物（證據(jù)等級1a，推薦強度A）。對甲氨蝶呤耐藥的多關節(jié)炎型JIA推薦選擇來氟米特或柳氮磺吡啶，羥氯喹也可作為聯(lián)合用藥的選擇（證據(jù)等級2b，推薦強度B）。柳氮磺吡啶可用于治療附著點炎相關性關節(jié)炎和活動性外周關節(jié)炎（證據(jù)等級2b，推薦強度B）。 傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥的合理選擇及應用是治療JIA的關鍵。甲氨蝶呤具有較好的遠期效果和長期耐受性，其療效與給藥劑量和途徑有關，與耐藥程度無關。用法為每周10~15 mg/m2，口服或皮下注射；每周劑量>15 mg/m2時，其口服給藥生物利用度降低，宜考慮胃腸外途徑給藥；對于口服甲氨蝶呤治療反應不佳或不耐受的，可考慮皮下給藥。不良反應有胃腸道反應、口腔潰瘍、皮疹、脫發(fā)等，嚴重不良反應如骨髓抑制和肝毒性、肺部纖維化少見。在甲氨蝶呤給藥后的24 h，補充適當葉酸（推薦甲氨蝶呤周劑量的1/3）可顯著減少其不良反應。該藥起效慢，一般需要3~8周才能發(fā)揮作用，通常需要觀察至少12周才能評估其治療效果，療程至少1年。 對甲氨蝶呤耐藥的多關節(jié)炎型JIA患兒換用來氟米特治療是有效和安全的。用法為最初3 d給予負荷劑量，10~30 mg/d［或者1 mg/（kg·d）］，以后改為0.3 mg/（kg·d）維持。不良反應有腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹和肝酶升高。需要定期監(jiān)測肝酶、血常規(guī)和血脂。 柳氮磺吡啶可用于治療附著點炎相關性關節(jié)炎和活動性外周關節(jié)炎［77］。用法為30~50 mg/（kg·d），大量為2 g/d。不良反應有胃腸道癥狀、肝毒性和血細胞減少、皮疹，需要定期進行血常規(guī)和肝功能檢查。 羥氯喹可作為聯(lián)合用藥治療JIA。用法為適用于6歲以上患兒，3~6 mg/（kg·d），大劑量6 mg/kg（≤400 mg/d），分1~2次服用。不良反應有胃腸道反應、血糖異常、皮膚和毛發(fā)受損、神經(jīng)肌肉異常、心臟毒性和眼部病變等，6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者可能發(fā)生溶血反應。在兒童中的用藥安全性和耐受性良好，使用3~5年內視網(wǎng)膜相關不良反應相對少見，用藥前需完善眼科基線檢查，用藥后每年進行1次全面隨訪，或有任何眼部不適時隨時就診。 臨床問題10：如何使用糖皮質激素治療非全身型JIA？ 推薦意見10：關節(jié)腔注射糖皮質激素（intra-articular corticosteroids，IAC）可作為JIA的橋接治療快速控制炎癥，緩解關節(jié)腫痛（證據(jù)等級1b，推薦強度A）。短期小劑量糖皮質激素可用于高疾病活動度多關節(jié)炎型JIA患兒急性期的治療（證據(jù)等級2b，推薦強度B）。不推薦中高劑量及長療程糖皮質激素作為非全身型JIA的初始治療（證據(jù)等級2b，推薦強度B）。 IAC可在改善疾病抗風濕藥發(fā)揮作用前迅速緩解關節(jié)炎癥，改善關節(jié)腫痛，作為橋接治療在臨床廣泛應用。一項研究納入220例JIA患兒進行了1 096個關節(jié)腔注射，IAC治療0.9年后，33.6%的患兒滑膜炎持續(xù)緩解，治療1、2、3年后無滑膜炎復發(fā)的比率分別為50%、31.5%及19.5%。IAC可作為全身激素治療的替代方案，應用于無法獲得或負擔生物制劑的重癥多關節(jié)炎型JIA患兒。2021年ACR仍推薦IAC作為少關節(jié)炎型及顳下頜關節(jié)炎的初始治療，但在當今生物制劑時代的背景下，IAC是否仍是JIA治療方案的必要選擇，尚缺乏其與甲氨蝶呤聯(lián)合生物制劑的對照研究。 全身糖皮質激素僅用于高疾病活動度的多關節(jié)炎型JIA患兒，且多采用短療程小劑量誘導治療，一旦傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥及生物制劑起效后應盡快減停。不推薦中高劑量及長療程糖皮質激素作為非全身型JIA的初始治療。2022年一項雙盲隨機對照研究，納入了60例未經(jīng)治療的非全身型JIA，結果顯示大劑量糖皮質激素聯(lián)合標準治療，并不能提高患兒的ACR兒科70緩解率。 臨床問題11：如何使用生物制劑治療JIA？ 推薦意見11：推薦生物制劑用于傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥不能緩解病情或藥物不耐受的JIA患兒的治療（證據(jù)等級2b，推薦強度B）。推薦生物制劑作為具有預后不良風險因素的非全身型JIA患兒的初始治療（證據(jù)等級2b，推薦強度B）。建議多關節(jié)炎型JIA和少關節(jié)炎型JIA患兒生物制劑治療應至少持續(xù)至臨床緩解后2年（證據(jù)等級4，推薦強度C）。 生物制劑又稱生物改善疾病抗風濕藥，近年來已逐漸廣泛應用，使部分使用傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥不能緩解病情或對藥物不耐受的JIA患兒病情得到了明顯改善。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）抑制劑是兒童常用的生物制劑，包括依那西普，每周0.8 mg/kg，分1~2次，皮下注射，大劑量50 mg；阿達木單抗，每2周24 mg/m2，皮下注射，大劑量40 mg；托珠單抗治療>2歲多關節(jié)炎型JIA，體重<30 kg劑量為10 mg/（kg·次），體重≥30 kg劑量為8 mg/（kg·次），每4周1次，靜脈滴注；阿巴西普，劑量10 mg/kg，0、2、4周，后每4周1次，靜脈滴注。國外已批準托法替布治療≥2歲多關節(jié)炎型JIA；司庫奇尤單抗用于年齡≥6歲、對常規(guī)治療應答不足或不耐受的附著點炎相關性關節(jié)炎和幼年銀屑病性關節(jié)炎患兒的治療。 1.非全身型JIA生物制劑的用藥時機：（1）對非甾體類抗炎藥和（或）關節(jié)腔內糖皮質激素注射，以及至少1種傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥反應不佳或不耐受的活動性少關節(jié)炎型JIA，推薦應用生物制劑治療，生物制劑可單用也可聯(lián)合傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥［3］。常選用TNF抑制劑，如果TNF抑制劑未取得預期療效，可轉換使用其他生物制劑。如有預后不良因素如累及踝關節(jié)、腕關節(jié)、髖關節(jié)、關節(jié)侵蝕性改變、炎癥指標升高和診斷延遲，可提前應用生物制劑治療。（2）多關節(jié)炎型JIA伴有風險指標（RF陽性、抗CCP抗體陽性、關節(jié)損傷）或累及高危關節(jié)（頸椎、髖關節(jié)或腕關節(jié)）、高疾病活動度或關節(jié)破壞致殘等高風險因素時，建議生物制劑用作初始治療。對于接受傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥和（或）生物制劑治療3個月后，仍處于疾病活動狀態(tài)，應加用或調整生物制劑劑量，或轉換其他類型生物制劑，如將TNF抑制劑改為托珠單抗或阿巴西普等。（3）對于應用非甾體類抗炎藥治療后仍有活動性附著點炎的患兒，建議應用TNF抑制劑；合并骶髂關節(jié)炎者，需盡早加用TNF抑制劑治療。（4）銀屑病性關節(jié)炎、未分類JIA根據(jù)關節(jié)受累情況，可參照少關節(jié)炎型JIA、多關節(jié)炎型JIA或附著點炎相關性關節(jié)炎治療。 2.生物制劑減停建議：JIA患兒停用生物制劑8個月后，疾病復發(fā)風險為37%；停用12個月后復發(fā)風險為60%~83%。已有研究表明對于多關節(jié)炎型JIA和少關節(jié)炎型JIA患兒，臨床緩解后繼續(xù)應用生物制劑的時間（2年為界限）與停用生物制劑后疾病維持緩解的時間密切相關。因此，建議多關節(jié)炎型JIA和少關節(jié)炎型JIA患兒生物制劑治療應至少持續(xù)至臨床緩解后2年。如出現(xiàn)活動性結核感染、乙型肝炎病毒感染、EB病毒或巨細胞病毒感染、肝功能異常（丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶水平升高超過正常值上限2倍）和惡性腫瘤等，應減停生物制劑。本指南建議生物制劑用藥時間應同時結合患兒家庭經(jīng)濟狀況和治療意愿綜合考慮。 3.生物制劑有效性及安全性：依那西普和阿達木單抗對多關節(jié)炎型JIA和附著點炎相關性關節(jié)炎患兒在改善癥狀、控制復發(fā)等方面效果顯著。生物制劑可以快速緩解JIA癥狀，從而避免應用或減少糖皮質激素劑量，提高JIA患兒治療達標率，提高生活質量和預后。生物制劑總體安全性較好，不良反應包括過敏反應、結核感染和乙型肝炎病毒感染等。Meta分析表明，生物制劑治療JIA患兒并不增加嚴重感染、惡性腫瘤的發(fā)生風險。有研究觀察到患兒應用依那西普后有ANA和抗雙鏈DNA抗體的產(chǎn)生，依那西普組ANA和抗雙鏈DNA陽性比例明顯高于安慰劑治療組，尚無大樣本研究長期應用生物制劑對自身抗體產(chǎn)生的影響。 臨床問題12：JIA達標治療、維持治療方案及復發(fā)后調整治療策略？ 推薦意見12：建議JIA臨床緩解維持1年以上，可以逐漸減少傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥及生物制劑的劑量或頻率。生物制劑在臨床緩解后維持使用2年以上能顯著降低復發(fā)率。復發(fā)患兒可重新啟動傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥及生物制劑治療（證據(jù)等級2b，推薦強度B）。 JIA臨床緩解維持1年以上，可以逐漸減少傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥及生物制劑的劑量或頻率。單一傳統(tǒng)合成改善疾病抗風濕藥治療的患兒，可減少劑量直到完全停藥。生物制劑減量包括劑量的減少、間隔時間延長或兩者的組合，但更多建議首先延長注射間隔。生物制劑在患兒臨床緩解后維持使用2年以上，停藥后的復發(fā)率明顯降低。對于甲氨蝶呤與TNF抑制劑聯(lián)合治療的患兒，國外多在疾病緩解后先減少并逐漸停用甲氨蝶呤，維持6個月以上再減少TNF抑制劑，國內因為經(jīng)濟等因素大多先減撤生物制劑。 JIA患兒復發(fā)率高，過早或者不適當?shù)臏p停藥物均可能增加復發(fā)風險。復發(fā)者重新啟動生物制劑治療仍可獲得有效控制。因JIA異質性大，臨床需根據(jù)緩解持續(xù)時間、感染風險和治療成本等綜合制定JIA維持及復發(fā)的治療方案。 臨床問題13：如何診斷、治療JIA合并葡萄膜炎（JIA-associated uveitis，JIAU）？ 推薦意見13：JIAU的診治需要與眼科醫(yī)生密切合作；對所有JIA患兒建議常規(guī)進行定期眼科篩查以便及時診斷；JIAU的治療以保護視力為首要原則，規(guī)范使用局部和全身藥物（證據(jù)等級4，推薦強度C）。 當懷疑或診斷為JIA時，建議在診斷后的6周內進行葡萄膜炎的眼科篩查，包括單眼適齡視力測試、眼壓測量、裂隙燈檢查、擴瞳的眼底鏡檢查等。JIAU篩查的重點人群為起病年齡<7歲，病程不足4年，ANA陽性，少關節(jié)炎型和女性患兒等，結合不同的JIA亞型和發(fā)生JIAU危險度，進行不同頻度的篩查。JIAU的治療包括局部和全身治療。局部糖皮質激素治療，首選1%**龍或者0.1%的**滴眼液。全身治療包括傳統(tǒng)甲氨蝶呤和生物制劑治療，甲氨蝶呤皮下注射劑型的生物利用度更高；生物制劑首選TNF抑制劑，推薦順序為阿達木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗，不推薦應用受體融合蛋白類；其他藥物還包括霉酚酸酯、環(huán)孢素、阿巴西普、托珠單抗、利妥昔單抗、Janus激酶抑制劑等。JIAU癥狀緩解后，建議首先減停局部和全身糖皮質激素，病情穩(wěn)定至少2年，再減量改善疾病抗風濕藥物。 臨床問題14：如何診斷、治療JIA合并間質性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）？ 推薦意見14：推薦常規(guī)使用高分辨率胸部CT對JIA合并ILD患兒進行早期診斷、病情評估及指導治療方案選擇（證據(jù)等級4，推薦強度C）。糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑是JIA相關ILD的主要治療選擇（證據(jù)等級4，推薦強度C）。 JIA可合并ILD；RF陽性，ANA陽性的JIA患兒更易合并ILD。高分辨率胸部CT、肺功能（尤其是CO彌散功能）可以評估肺部病變的嚴重程度，監(jiān)測肺病變的進展和療效。涎液化糖鏈抗原是一種有價值的ILD生物標志物。糖皮質激素是JIA相關ILD的主要治療藥物，必要時可大劑量甲潑尼龍沖擊；聯(lián)合藥物包括環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司等。托珠單抗可能是多關節(jié)炎型JIA相關ILD的治療選擇。 臨床問題15：如何診斷、治療JIA相關骨質疏松？ 推薦意見15：推薦參照2013年國際臨床骨密度測量學會指南，結合骨密度檢查可診斷JIA相關骨質疏松（證據(jù)等級3b，推薦強度B）。JIA相關骨質疏松的治療需要從營養(yǎng)支持、控制原發(fā)病、減少激素暴露等多方面綜合管理（證據(jù)等級4，推薦強度C）。 JIA相關骨質疏松發(fā)生的危險因素包括JIA疾病活動、長期糖皮質激素治療、運動減少、蛋白質和（或）熱量營養(yǎng)不良、鈣和（或）維生素D攝入量不足等。根據(jù)2013年國際臨床骨密度測量學會指南，在無局部疾病或高能量創(chuàng)傷時，發(fā)現(xiàn)1個或多個椎體壓縮性骨折即可診斷為骨質疏松癥；若無椎體壓縮性骨折，骨質疏松癥的診斷需具備臨床顯著骨折史和骨密度Z值<-2.0（需根據(jù)年齡、性別和體型進行適當調整），臨床顯著骨折史包括<10歲有2處及以上的長骨骨折，或到19歲期間的任何年齡有3處及以上的長骨骨折。 JIA相關骨質疏松的治療主要包括合理飲食、充足維生素D（400~600 U/d）及元素鈣（嬰幼兒期500 mg/d，學齡前期500~800 mg/d，青春期800~1 000 mg/d）的攝入、運動干預。積極控制JIA疾病，減少糖皮質激素使用劑量及療程，抗TNF-α治療對減少骨丟失具有積極作用。若發(fā)生骨折嚴重影響生活質量，或上述措施仍不能改善骨質疏松，可考慮使用雙磷酸鹽。 由于篇幅所限，本指南僅遴選國內兒童風濕病專科醫(yī)師較為關注的15個臨床核心問題進行循證、解答，尚不能覆蓋非全身型JIA每一種亞型診治的全過程。隨著新的研究證據(jù)，尤其是高質量科研成果的不斷涌現(xiàn)，每5年指南也將會不斷更新和完善。本指南制訂工作組基于當前證據(jù)檢索情況，提出以下未來進一步研究方向，JIA早期診斷及精準分型相關生物標志物選擇；JIA新的生物靶向治療策略；JIA患兒從兒科到成人的過渡轉接；多模態(tài)影像技術在JIA診治中的作用等。 （劉大瑋 唐雪梅 宋紅梅 楊軍 俞海國 周緯 劉海梅 曾萍 執(zhí)筆） 作者：中華醫(yī)學會兒科學分會免疫學組 、中華兒科雜志編輯委員會 、中國兒童風濕免疫病聯(lián)盟來源：中華兒科雜志 公眾號   |
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來自： 子孫滿堂康復師 > 《骨關節(jié)科》
