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伯胺的單甲基化 正如前面幾期推文所言，伯胺與親電試劑，如RX反應(yīng)時(shí)，很難停在單烷基化產(chǎn)物上。伯胺的單甲基化反應(yīng)亦是如此，得到的往往是混合物：
今天推薦的這篇文章，在一種非常簡便的條件實(shí)現(xiàn)伯胺的單甲基化。即以CH3OTf作為甲基化試劑，只需在六氟異丙醇（HFIP，CAS：920-66-1）中進(jìn)行反應(yīng)即可高選擇性地實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的。
HFIP的作用  相反，對(duì)于氫鍵受體型的親核試劑，如仲胺和叔胺，六氟異丙醇會(huì)導(dǎo)致其失活，產(chǎn)生穩(wěn)定的氫鍵加合物，甚至是晶體。但是，這種氫鍵作用對(duì)于伯胺卻不明顯。 基于上述觀點(diǎn)，文章認(rèn)為，在HFIP中進(jìn)行甲基化反應(yīng)時(shí)，原料伯胺1和MeX之間的反應(yīng)應(yīng)該不會(huì)受到阻礙，但是生成的仲胺產(chǎn)物，即單甲基產(chǎn)物2的親核性將會(huì)被削弱，從而減少過甲基化產(chǎn)物。 即這種方法的關(guān)鍵在于HFIP的獨(dú)特作用，通過氫鍵作用選擇性地使仲胺和叔胺失活，從而來避免過度甲基化。 反應(yīng)條件篩選 以芐胺的甲基化為模型，篩選結(jié)果詳見下表。從這些初步實(shí)驗(yàn)可以得出以下結(jié)論： (3)反應(yīng)不需要額外的堿。 正如上面分析的，HFIP在選擇性單甲基化中的重要作用可以歸因于其氫鍵供體能力，降低了形成的N-甲基芐胺的親核性。
底物拓展 注意：下圖右側(cè)數(shù)據(jù)是選擇性，不是收率。
應(yīng)用示例 2021年的一篇JOC（https:///10.1021/acs.joc.1c00996）曾利用上述方法實(shí)現(xiàn)了芳胺的單甲基化，收率68%~83%。
To a solution of HFIP (hexafluoroisopropanol) (10 equiv) and aniline (1 equiv) was added methyl trifluoromethanesulfonate (MeOTf) (1.5 equiv). The mixture was stirred for 1 h at room temperature and then quenched by a solution of 2 N HCl. Volatiles were evaporated in vacuo. The resulting mixture was neutralized with a saturated aqueous solution of NaHCO3 and extracted with CH2Cl2 (3 × 30 mL). The organic phases were dried over MgSO4, filtered, and the solvent was removed in vacuo. The crude product was further purified by column chromatography. 簡評(píng) 該方法的優(yōu)點(diǎn)很明顯，簡便！但遺憾的是，HFIP僅是削弱仲胺的親核性，雖在一定程度上抑制了過度甲基化，卻不能完全避免。但仍不失為一種頗具參考價(jià)值的備選方案，尤其是對(duì)于脂肪胺。
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