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中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組疑難少見病協(xié)作組 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 通信作者：徐保平，Email:xubaopingbch@163.com；申昆玲，Email:kunlingshen1717@163.com 本文刊發(fā)于 中華實用兒科臨床雜志,2022,37(22):1688-1693. 引用本文：中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組,中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組疑難少見病協(xié)作組,國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,等.兒童變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治專家共識[J].中華實用兒科臨床雜志,2022,37(22):1688-1693.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20220508-00521. 共識制定專家組由來自兒科、呼吸、影像學(xué)多學(xué)科專家組成。在本共識的制定過程中，首先由撰寫小組成員通過文獻回顧初步提出臨床問題，經(jīng)共識制定專家對臨床問題進行篩選，最終確定10個問題。本共識的目標(biāo)人群為18歲以下兒童，使用人群為兒科臨床醫(yī)師、呼吸科醫(yī)師及護理人員。 煙曲霉廣泛存在于環(huán)境中，在正常情況下，人體可以將吸入氣道的曲霉孢子清除；而在一些有遺傳易感性的患兒中，由于其黏液纖毛清除功能障礙、氣道上皮細(xì)胞功能異常或者局部免疫異常，不能清除吸入的曲霉孢子，引起其在氣道內(nèi)定植，并在局部萌芽分生出菌絲。曲霉菌絲并不產(chǎn)生侵襲性感染，但孢子和菌絲的抗原成分及產(chǎn)生的蛋白酶會誘發(fā)機體的變態(tài)反應(yīng)。固有免疫細(xì)胞（氣道上皮細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）識別、提呈煙曲霉抗原，激活Th2細(xì)胞，活化的Th2細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-5、IL-13等，激活嗜酸性粒細(xì)胞，引起免疫球蛋白E（IgE)合成增加［包括總IgE(TIgE)和煙曲霉特異性IgE(sIgE）］以及肥大細(xì)胞脫顆粒，進一步介導(dǎo)氣道內(nèi)黏液分泌的增加、嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的聚集［3］。上述免疫反應(yīng)引起ABPA特征性病理表現(xiàn)，即嗜酸性粒細(xì)胞肺炎、支氣管中心性肉芽腫、黏液堵塞和支氣管擴張［4］。 哮喘患兒由于氣道存在慢性炎癥，導(dǎo)致其氣道上皮功能異常及黏液高分泌，吸入氣道的煙曲霉孢子清除異常。ABPA在哮喘中的總體患病率為2.5%［9］，在激素依賴性哮喘患者中發(fā)生率為7%～14%，而在重癥需要住院的哮喘患者中發(fā)生率可高達39%［10］。印度的一項研究顯示，ABPA在哮喘控制不佳兒童中的發(fā)生率達26%［11］。CF是由CFTR基因變異引起的常染色體隱性遺傳病，由于氯離子通道異常，患兒氣道表面液體明顯減少，影響?zhàn)ひ豪w毛清除功能及病原體的清除，從而導(dǎo)致煙曲霉的局部定植。CF中ABPA的總體發(fā)生率為10%～25%［12］。 對于哮喘兒童，在規(guī)律抗哮喘治療情況下，如果出現(xiàn)喘息癥狀控制不佳，伴有咯痰、氣短、發(fā)熱、體重減輕時需要考慮合并ABPA的可能性［13］。CF患兒出現(xiàn)臨床癥狀惡化，如咳嗽、痰量增加或痰液顏色變化、喘息、呼吸困難、新出現(xiàn)的發(fā)熱、體重減輕、對常規(guī)治療反應(yīng)不佳而不能用其他原因解釋等情況時，也需要考慮 ABPA。有文獻提出，ABPA癥狀與CF本身臨床表現(xiàn)相似，因此對于CF患者需要在常規(guī)隨訪時檢查有無合并ABPA［14］。 （2）血清TIgE 血清TIgE水平是ABPA診斷及治療隨訪過程中最有價值的實驗室檢查。在未經(jīng)全身糖皮質(zhì)激素治療情況下，TIgE>1 000 IU/mL是診斷ABPA的標(biāo)準(zhǔn)之一。對于臨床懷疑ABPA且TIgE在500～1 000 IU/mL的患兒需要定期復(fù)查。CF患兒TIgE>500 IU/mL 時建議進行ABPA的其他診斷性檢查；200～500 IU/mL時應(yīng)間隔1～3個月復(fù)查［16］。TIgE正常時基本可除外ABPA。 （3）煙曲霉皮膚試驗 煙曲霉皮膚試驗是檢測有無煙曲霉過敏的重要檢查，煙曲霉皮膚試驗陽性是ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。皮膚試驗包括點刺試驗和皮內(nèi)試驗，兩者陽性均可以作為ABPA的診斷依據(jù)。皮膚試驗陽性的判定標(biāo)準(zhǔn)均為風(fēng)團直徑>3 mm。 煙曲霉皮膚試驗對ABPA的診斷敏感性很高，但特異性較差。煙曲霉皮膚試驗陽性也可見于對煙曲霉過敏的哮喘或CF患兒。皮膚點刺試驗和皮內(nèi)試驗陽性雖均可以作為ABPA的診斷依據(jù)，但兩者的敏感性不同，皮內(nèi)試驗較點刺試驗的敏感性高［17］。一般點刺試驗作為篩查檢查，如果結(jié)果陰性，但臨床高度懷疑ABPA時可進一步進行皮內(nèi)試驗。 （4）煙曲霉sIgE 煙曲霉slgE主要用于ABPA的常規(guī)篩查和診斷。目前多以0.35 kUA/L作為ABPA的診斷界值，其對ABPA診斷的敏感性高于煙曲霉皮膚試驗，可達97%～100%［18］。但煙曲霉sIgE不是ABPA的特異性指標(biāo)，對ABPA診斷的特異性約為67%～70%［19］。 煙曲霉sIgE陽性也可見于煙曲霉過敏性的哮喘或煙曲霉變應(yīng)性鼻竇炎等患兒中。雖然煙曲霉sIgE升高有助于ABPA的診斷，但其對患兒的隨訪沒有幫助。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，52%的患者在治療后煙曲霉sIgE不降低反而升高，而在ABPA病情惡化時僅有39%的患者煙曲霉sIgE升高［20］；故不將其作為ABPA治療過程中的監(jiān)測指標(biāo)。 （5）煙曲霉特異性IgG（specific-IgG，sIgG）和血清沉淀抗體 煙曲霉sIgG也是ABPA相對特異的實驗室檢查，診斷界值為26.9 mgA/L時其對ABPA診斷的敏感性和特異性分別為88%和100%［21］。而煙曲霉血清沉淀抗體陽性提示既往有煙曲霉暴露，測定水平明顯升高時提示有ABPA的可能性［22］，但其對于ABPA的診斷特異性及敏感性均低于煙曲霉sIgG，目前不作為ABPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 （6）痰液檢查 黏液痰栓病理檢查可發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞、夏科雷登結(jié)晶和纖維蛋白滲出物以及絲狀真菌［3］。痰或者支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)煙曲霉陽性不是ABPA的診斷指標(biāo)，但考慮到耐藥問題，建議對需要使用抗曲霉藥物治療的患兒，在治療前進行痰或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)，以根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整用藥。 （7）肺功能 肺功能不作為ABPA的診斷依據(jù)，但是ABPA治療隨訪過程中重要的監(jiān)測指標(biāo)。ABPA早期肺功能多表現(xiàn)為部分可逆的阻塞性通氣功能障礙。ABPA病情進展肺部出現(xiàn)間質(zhì)性改變時表現(xiàn)為持續(xù)性阻塞性通氣功能障礙和肺總量、肺活量及第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume，F(xiàn)EV1）下降［23］。急性期和復(fù)發(fā)期可表現(xiàn)為彌散功能減低，而在緩解期彌散功能改善［24］。 有研究根據(jù)ABPA的影像學(xué)表現(xiàn)將其分為4型［26］：（1）血清型（serologic ABPA，ABPA-S）：滿足臨床、實驗室及血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但無肺部影像學(xué)異常；（2）支氣管擴張型（ABPA- bronchiectasis，ABPA-B）：符合ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)有中心型支氣管擴張；（3）高密度黏液栓型（ABPA-high attenuation mucus，ABPA-HAM）:符合ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)有高密度黏液栓；（4）慢性胸膜肺纖維化型（ABPA-chronic pleuropulmonary fibrosis，ABPA-CPF）:符合ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)除存在中心型支氣管擴張外，還有其他改變，如肺纖維化、瘢痕形成、肺氣腫、纖維空洞和胸膜改變。ABPA-S屬于ABPA的早期改變；ABPA-B和ABPA-HAM則可能提示ABPA的嚴(yán)重性及反復(fù)加重；ABPA-CPF則是疾病的晚期改變。   2013年ISHAM對哮喘合并ABPA進行了新的分期［26］，將其分為7期。雖然分期更為細(xì)致，但過于復(fù)雜，不便于臨床使用，本專家共識仍推薦5期分類。 （1）糖皮質(zhì)激素 口服糖皮質(zhì)激素是ABPA的主要治療藥物，其可以控制癥狀，減少疾病復(fù)發(fā)。對于哮喘合并ABPA急性期（Ⅰ 期）及復(fù)發(fā)期（Ⅲ 期）患兒初始治療推薦低劑量方案［30］，即起始劑量潑尼松龍0.5 mg/（kg·d），每日口服，2周后減為0.5 mg/（kg·d），隔日口服，共8周；此后每2周減量2.5～5.0 mg，于3～5個月內(nèi)減停，但治療時間可依據(jù)病情嚴(yán)重程度有所調(diào)整。對于糖皮質(zhì)激素依賴期（Ⅳ期）患兒可能需要長期口服小劑量糖皮質(zhì)激素維持治療。對CF合并ABPA Ⅰ 期和 Ⅲ 期患兒推薦糖皮質(zhì)激素治療方案如下：潑尼松初始劑量為0.5～2.0 mg/（kg·d）（最大量60 mg/d），1～2周后改為隔日0.5～2.0 mg/kg，于2～3個月內(nèi)逐漸減停［31］。長期或反復(fù)使用糖皮質(zhì)激素的患兒應(yīng)監(jiān)測其不良反應(yīng)，包括庫欣綜合征、高血壓、眼壓升高、體重增加和骨質(zhì)疏松癥。不推薦ABPA患兒使用吸入性糖皮質(zhì)激素。 對于哮喘合并ABPA急性期患兒，有隨機對照試驗比較較高劑量和較長療程糖皮質(zhì)激素方案，即起始劑量0.75 mg/（kg·d），6周，減量為0.50 mg/（kg·d），6周，此后每6周減量5 mg，總療程6～12個月，與上述低劑量糖皮質(zhì)激素治療方案相比，低劑量糖皮質(zhì)激素治療方案在預(yù)防ABPA病情惡化和糖皮質(zhì)激素依賴方面同樣有效，且不良反應(yīng)更少［30］。 有研究評估吸入高劑量糖皮質(zhì)激素在 ABPA-S 中的作用，結(jié)果顯示單獨使用高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素治療ABPA-S無效，不推薦其作為ABPA的糖皮質(zhì)激素治療方案，僅用于哮喘合并ABPA時哮喘控制用藥［32］。 （2）抗真菌治療 對于ABPA是否使用抗真菌治療目前尚無一致結(jié)論，但由于抗真菌治療可通過減少真菌定植從而減輕氣道炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療作用［33］，對于急性期、復(fù)發(fā)期及糖皮質(zhì)激素依賴期ABPA患兒，無論痰或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)煙曲霉菌陽性與否，均推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗真菌治療，以減少ABPA患兒糖皮質(zhì)激素依賴的產(chǎn)生及減少全身糖皮質(zhì)激素的用量。使用抗真菌藥物期間需要定期監(jiān)測肝腎功能，有條件時進行藥物濃度監(jiān)測。不推薦抗真菌藥物霧化治療。 多個隨機對照試驗研究顯示，在急性期ABPA單藥治療中，潑尼松龍較伊曲康唑能更有效地誘導(dǎo)ABPA患者進入臨床緩解期，但兩組的TIgE下降百分比、肺功能改善情況及在1年和2年治療后惡化的受試者數(shù)量及首次發(fā)作時間相似［34］；伏立康唑與潑尼松龍單藥治療相比臨床療效相當(dāng)［35］；潑尼松龍單藥與潑尼松龍聯(lián)合伊曲康唑治療相比，治療1年內(nèi)ABPA惡化的比例、血清TIgE下降、肺功能FEV1改善兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，未出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素依賴［36］。在糖皮質(zhì)激素依賴ABPA患者中，伊曲康唑與安慰劑相比可以減少激素使用劑量并降低TIgE水平［37］。對臨床穩(wěn)定ABPA患者的研究表明，使用伊曲康唑后，痰液炎性標(biāo)志物、血清TIgE水平和病情加重的頻率均降低［38］。 抗真菌藥物推薦伊曲康唑、伏立康唑。伊曲康唑的推薦劑量為5 mg/（kg·d），1次或分2次口服，最大量400 mg/d，療程3～6個月；伏立康唑的參考劑量見表3，療程4～6個月［31］。泊沙康唑用于兒童CF合并ABPA患者，基于目前有限的文獻報道，口服泊沙康唑可參考劑量如下：體重>35 kg：混懸液400 mg/次，每日2次，片劑負(fù)荷量300 mg/次，每日2次口服1 d，維持量300 mg/次，每日1次；體重>25 kg且<35 kg：混懸液300 mg/次，每日2次；體重<25 kg：混懸液18～24 mg/（kg·d）［31，39］。對于有真菌培養(yǎng)結(jié)果的患兒，也可以根據(jù)真菌藥敏試驗結(jié)果選擇抗真菌藥物。  伊曲康唑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用時可抑制糖皮質(zhì)激素的代謝，提高糖皮質(zhì)激素的濃度，增強糖皮質(zhì)激素作用，但不需要額外調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量，其劑量調(diào)整按照上述治療方案進行。 對于霧化脂質(zhì)體兩性霉素B作為ABPA維持治療方案的隨機、多中心試驗顯示，其不能降低ABPA嚴(yán)重臨床惡化的風(fēng)險［40］。 （3）單克隆抗體 目前一些單克隆抗體也用于ABPA的治療，包括奧馬珠單抗、美泊利單抗、度匹魯單抗和貝那利珠單抗。這些藥物在ABPA中的應(yīng)用尚需大樣本隨機對照試驗以確定其有效性和安全性。 奧馬珠單抗是一種人源化抗IgE單克隆抗體。一篇關(guān)于奧馬珠單抗治療ABPA的已發(fā)表文獻的綜述，共納入30篇文獻，其中28篇為個例報告。在28篇文獻中奧馬珠單抗用于ABAP治療失敗患者，其劑量范圍225～750 mg，給藥頻率從每周1次到每月1次不等，最常用的劑量為每2周375 mg，療程3個月～6年。結(jié)果顯示，奧馬珠單抗具有可接受的安全性和良好的耐受性。奧馬珠單抗治療后，患者的癥狀、惡化率、糖皮質(zhì)激素使用減少，呼出氣一氧化氮和血清TIgE降低，但肺功能無明顯改善。提示奧馬珠單抗可能是ABPA患者治療失敗時的替代療法，但需要隨機雙盲安慰劑對照試驗以確定其對ABPA治療的有效性和安全性。 美泊利單抗是一種抗IL-5單克隆抗體。一項納入20例 ABPA患者的觀察性研究顯示，美泊利單抗（100 mg/次，每4周1次）治療6個月后ABPA患者的血嗜酸性粒細(xì)胞和FEV1顯著下降，哮喘控制水平改善，同時還減少了口服糖皮質(zhì)激素用量及ABPA惡化的次數(shù)［41］；但同奧馬珠單抗一樣，目前的研究仍較少，尚需要大樣本隨機對照試驗以確定其有效性和安全性。 IL-4α受體拮抗劑度匹魯單抗［42］、IL-5α受體拮抗劑貝那利珠單抗［43］等也被用于治療ABPA，但目前的臨床證據(jù)主要來自病例報告，尚需要進一步的臨床試驗證實。 一般急性期和復(fù)發(fā)期患兒需要每6～8周監(jiān)測TIgE，緩解期每6個月～1年復(fù)查1次。外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)也是ABPA臨床緩解的一項指標(biāo)，應(yīng)同TIgE一樣定期監(jiān)測。胸X線片或HRCT急性期每4～8周檢查1次，以后根據(jù)病情需要進行復(fù)查。肺功能建議每年至少復(fù)查1次。 在ABPA患兒的病情監(jiān)測過程中，需確定每個患兒的個人TIgE基線值。若TIgE較基線水平升高2倍以上，即使沒有出現(xiàn)臨床癥狀及肺部浸潤影等改變，也提示疾病復(fù)發(fā)。 目前兒童ABPA存在較高的漏診及誤診情況，對于兒童ABPA的診治缺乏統(tǒng)一規(guī)范的指南。希望通過本專家共識使兒科臨床醫(yī)務(wù)工作者能更好地認(rèn)識ABPA，提高ABPA的早期診斷，并給予相對規(guī)范的治療，以改善患兒的整體預(yù)后。 參與本共識討論和審閱的專家（按單位漢語拼音排序）：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（丁俊麗）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（符州）；國家兒童醫(yī)學(xué)中心，國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院（陳蘭勤、劉秀云、彭蕓、申昆玲、王昊、徐保平、殷菊、曾津津）；廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（農(nóng)光民）；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（盧根）；貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（朱曉萍）；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院（曲書強）；首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（曹玲、朱春梅）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院（王仁貴）；山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院（陳星、劉奉琴）；深圳市兒童醫(yī)院（鄭躍杰、申昆玲）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（劉瀚旻）；蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（嚴(yán)永東）；廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院（楊運剛）；中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛（蔡栩栩、尚云曉）；中華實用兒科臨床雜志（李建華） 參考文獻略 |
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