Science封面：基因泰克最新論文，發(fā)現(xiàn)癌癥免疫治療新靶點(diǎn)ESCRT

柳家李紅 2022-04-23

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癌細(xì)胞善于逃避死亡，癌細(xì)胞逃避細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）致命攻擊的方法之一就是有效修復(fù)自身細(xì)胞膜的損傷。發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞（感染病毒的細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞）后，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）雙管齊下，通過(guò)穿孔素（perforin）和顆粒酶（granzymes）將異常細(xì)胞歸零，穿孔素和顆粒酶都是蛋白質(zhì)毒素，前者在異常細(xì)胞上打孔，后者穿過(guò)這些孔誘導(dǎo)異常細(xì)胞凋亡。然而，癌細(xì)胞內(nèi)善于逃避細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）致命攻擊，其方法之一就是有效修復(fù)自身細(xì)胞膜的損傷，但其中的具體機(jī)制并不清楚。2022年4月22日，基因泰克公司（Genetech）的研究人員在 Science期刊發(fā)表了題為：ESCRT-mediated membrane repair protects tumor-derived cells against T cell attack的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了ESCRT（內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體）介導(dǎo)的細(xì)胞膜修復(fù)機(jī)制導(dǎo)致癌細(xì)胞逃避細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）致命攻擊，而抑制ESCRT通路能夠促進(jìn)CTL對(duì)癌細(xì)胞的殺傷，這為腫瘤免疫治療提出了一種新的有潛力的治療靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)想要確定細(xì)胞是否具有保護(hù)自身免受細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）攻擊的內(nèi)在機(jī)制。內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體（ESCRT）與細(xì)胞膜修復(fù)有關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)將高分辨率成像數(shù)據(jù)與活細(xì)胞功能分析結(jié)合，發(fā)現(xiàn)并證實(shí)癌細(xì)胞通過(guò)ESCRT蛋白來(lái)逃避細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的攻擊，ESCRT（內(nèi)吞體分選轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體）多年前就被發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞膜修復(fù)有關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在穿孔素被釋放后，ESCRT蛋白會(huì)被精確招募到細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）和癌細(xì)胞的接合位點(diǎn)，從而修復(fù)穿孔素在細(xì)胞膜上的打孔，這種修復(fù)機(jī)制可以延遲或阻止殺傷性顆粒酶進(jìn)入癌細(xì)胞，從而讓癌細(xì)胞逃避死亡。研究團(tuán)隊(duì)推斷，抑制ESCRT蛋白介導(dǎo)的穿孔修復(fù)，有望使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）更好地殺傷癌細(xì)胞。而之前也有研究顯示，長(zhǎng)時(shí)間抑制ESCRT通路足以導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，研究團(tuán)隊(duì)使用了兩種替代方法：一種是使用CRISPR基因編輯敲除ESCRT通路中的Chmp4b基因，一種是過(guò)表達(dá)ESCRT通路中的磷酸化酶VPS4的突變體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，這兩種方法都能阻止ESCRT修復(fù)癌細(xì)胞膜中穿孔素的打孔，從而增加這些癌細(xì)胞被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）殺傷的敏感性。

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如動(dòng)圖所示，一個(gè)殺傷性T細(xì)胞（紅色）參與并摧毀一個(gè)巨大的卵巢癌細(xì)胞（綠色），癌細(xì)胞中從T細(xì)胞附著部位發(fā)出的紅波表明T細(xì)胞釋放了破壞細(xì)胞膜的穿孔素和顆粒酶

基因泰克腫瘤學(xué)研究副總裁 Ira Mellman 博士該研究的通訊作者、基因泰克腫瘤學(xué)研究副總裁Ira Mellman博士表示：這項(xiàng)研究表明，癌細(xì)胞使用一種普遍的膜修復(fù)機(jī)制來(lái)保護(hù)自己免受免疫系統(tǒng)攻擊，這既是意料之外又在意料之中。從進(jìn)化上講，這可能有助于健康細(xì)胞防止不必要的或意外的誤殺，但在癌癥中，這可以部分解釋癌細(xì)胞對(duì)免疫療法的固有抵抗力。了解和解決這一機(jī)制將有助于開(kāi)發(fā)更有效的癌癥免疫療法。總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了ESCRT介導(dǎo)的細(xì)胞膜修復(fù)是一種重要的且之前未被關(guān)注的癌細(xì)胞逃逸免疫系統(tǒng)殺傷的方式。在該研究中，抑制ESCRT通路能夠顯著提高細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的殺傷效率。這提示了我們，ESCRT通路是一個(gè)有價(jià)值的癌癥治療靶點(diǎn)。Ira Mellman博士表示，接下來(lái)將在功能上解析ESCRT復(fù)合體，以進(jìn)一步確定治療靶點(diǎn)。

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來(lái)自：柳家李紅 > 《養(yǎng)生》

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