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用宇宙觀測技術(shù)開發(fā)分子成像新技術(shù)! -應用于醫(yī)學生物學研究-

 Wsz6868 2022-04-10

用宇宙觀測技術(shù)開發(fā)分子成像新技術(shù)! -應用于醫(yī)學生物學研究-

1 .發(fā)布概述 東京大學國際高等研究所加勒比數(shù)物聯(lián)合宇宙研究機構(gòu)( Kavli IPMU )特任助教/國立癌癥研究中心尖端醫(yī)療開發(fā)中心外來研究員柳下淳為首的Kavli IPMU、國立癌癥研究中心尖端醫(yī)療開發(fā)中心、理化研究所、 由JAXA宇宙科學研究所等研究者組成的研究小組(參照※補充),通過將多個放射性核素用作探針(示蹤劑)的小動物生物體內(nèi)的分子成像(注1 ),解決了以往成為問題的圖像噪聲的課題,成功地同時且正確地將多核物種成像 在進行研究時,本研究小組開發(fā)了搭載用于宇宙觀測的碲化鎘( CdTe )半導體檢測器(注2 )的攝像裝置,而且在分析方法中應用了被稱為擬合的超新星殘骸等天體觀測數(shù)據(jù)的分析中使用的頻譜分析方法。 也就是說,這次的成果可以說是以宇宙物理學方面的技術(shù)和解析方法為基礎(chǔ),與開發(fā)調(diào)查小動物生物體內(nèi)分子動態(tài)的新成像技術(shù)相聯(lián)系的成果。 也期待著對醫(yī)學生物學研究的發(fā)展做出貢獻,以及對核醫(yī)學檢查的應用等臨床醫(yī)學做出貢獻。 而且,近年來,通過將探針的標記核素轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y等對病灶有療效的放射性核素,不僅能夠在生物體內(nèi)定位病灶,還能夠同時進行治療的Radio-Theranostics (無線電塞拉諾司)這一新的診療方法成為話題 在本研究開發(fā)的成像技術(shù)中,用于Radio-Theranostics的治療藥物也有望推廣到藥代動力學成像。

圖1 .示意性解說了能量分辨率的圖。 圖1左上角是來自核素a的放射線的能譜。 圖1左下方是來自核素b的放射線的能譜。 核素a和核素b同時存在時的能譜如圖1的右上所示。 在能量分辨率低的檢測器中只能捕捉為虛線所示的具有兩個峰的平穩(wěn)光譜,無法正確測量核素a和b的能譜。 但是,如果是能量分辨率高的檢測器,就可以分離核素a和b的能譜,可以正確測量來自各個核素的能量。 ( Credit:Yagishita et al.)

本研究成果于2022年4月4日(日本時間4月5日)刊登在全球?qū)W術(shù)雜志出版社Springer Nature發(fā)行的醫(yī)用生物工程專業(yè)雜志《自然生物醫(yī)學工程》( Nature Biomedical Engineering )上。

2 .發(fā)布內(nèi)容 【背景】 在生物學實驗中,將發(fā)出熒光的熒光物質(zhì)用作探針(示蹤劑),通過熒光顯微鏡進行成像,可以同時且微觀層面詳細地觀察很多分子。 但是,由于熒光大部分被組織吸收,所以對于只處理細胞等生物體外的實驗是有用的,但是不適合動物生物體內(nèi)的觀察,特別是人類等大型動物的成像。 因此,在動物生物體內(nèi)的分子成像中,將發(fā)出與可見光不同、容易透過組織的放射線的放射性核素用作探針進行成像。 放射線成像主要有正電子斷層掃描( PET )和單光子發(fā)射斷層掃描( SPECT ),SPECT可以使用多個放射性核素探針。 但是,存在區(qū)分能量(波長)不同的放射線的能力(能量分辨率) (圖1 )、存在會成為圖像噪聲的放射線混入、空間分辨率等問題,在使用多個放射性核素的探針進行分子成像時,存在難以得到鮮明、正確且精細的圖像的課題。

圖2 .本研究中使用的攝像裝置的照片和裝置的示意圖。 CdTe檢測儀在照片中不可見,但被裝在多針孔準直儀下的盒子里。 ( credit:yagishita et al./ kav Li ipmu )

【研究方法成果】 以東京大學國際高等研究所加勒比數(shù)物聯(lián)合宇宙研究機構(gòu)( Kavli IPMU )特任助教/國立癌癥研究中心尖端醫(yī)療開發(fā)中心外來研究員柳下淳為首的本研究小組,為了解決使用低能量區(qū)域放射線的小動物生物體內(nèi)成像中以往的問題,使用多個放射性核素探針得到鮮明、準確的圖像,進行了研究。在實驗中,搭載了設(shè)計為空間分辨率為200μm (微米)左右的多針孔準直器,以及具有高能量分辨率的碲化鎘( CdTe )半導體檢測器,將其命名為“IPMU成像器” CdTe探測器與宇宙觀測用的x射線天文衛(wèi)星瞳( ASTRO-H )所搭載的物質(zhì)實質(zhì)上相同,在先行研究中表明對于低能量的x射線具有高能量分辨率。 也就是說,CdTe檢測器與醫(yī)療臨床現(xiàn)場等使用的閃爍檢測器(注3 )相比,可以明確區(qū)分多個放射性核素。 但是,無法完全除去能量非常接近的放射線和散射線等來自其他放射線源的放射線的混入,圖像上的噪聲和定量的放射線量的正確性存在問題。

圖3 .使用超新星殘骸仙后座a觀測數(shù)據(jù)的光譜擬合概念圖。 圖左邊是用錢德拉捕捉到的x射線看到的仙后座a的圖像。 右邊是使用粗糙衛(wèi)星的數(shù)據(jù)分析的x射線能譜(※為了說明本概念圖,是簡單分析的,請注意沒有遵循實際的分析函數(shù)和步驟)。 在實際分析中,通過對右邊x射線能譜的數(shù)據(jù)擬合考慮物理過程的函數(shù),可以揭示超新星殘骸的哪個部分分布著什么元素。 (左圖像Credit: NASA/CXC/SAO,右圖Credit: Kavli IPMU )

因此,本研究小組還使用了被稱為擬合的光譜分析方法(圖3 ),用于分析超新星殘骸等天體觀測數(shù)據(jù)。 這樣,在識別了所有檢測到的放射線的來源(包括來自其他放射線源的放射線)之后,嘗試通過僅對目標放射線進行成像來獲取保持了準確定量性的無噪聲圖像。 首先用模型進行驗證,確認得到了想要的結(jié)果后,實際用鼠標進行了實驗。 實驗中使用了锝-99m (99mTc )、銦-111 (111In )、碘-125 (125I )三種放射性核素探針。 每個探針都聚集在1-2mm左右大小的淋巴結(jié)和甲狀腺上。 具體表現(xiàn)為: 99mTc聚集于耳旁淋巴結(jié)(淺腮腺淋巴結(jié)),111In聚集于頜下淋巴結(jié)(下頜淋巴結(jié)),125I聚集于甲狀腺(圖4a )。 而且,從攝像結(jié)果首先得到的光譜來看,除了來自核素的放射線以外,還存在很多熒光x射線和散射射線等在圖像上成為噪聲的放射線。 但是,通過對其進行擬合分析,可以分離鑒定出各個成分(圖4b )。 例如,對甲狀腺上聚集的125I進行成像時,利用該光譜較多的26-29 keV (千電子伏)的放射線進行成像,但從圖4b所示的光譜可以看出,在其他放射線( 26-29 keV的范圍內(nèi)為紅色) 由于混入了來自綠色虛線所示的99mTc的少量放射線),甲狀腺以外的東西也在圖像上被描繪出來了(圖4c )。 但是,通過擬合,如果只使用125I的光譜,就只能正確描繪出老鼠的甲狀腺了。 也就是說,本研究組除了利用所開發(fā)的攝像裝置進行攝像之外,還通過使用擬合的分析方法,此次成功地同時且正確地對各核素進行了圖像化(圖4d )。

圖4a .顯示實驗中使用的活體小鼠的哪個部位聚集了3種放射性核素的示意圖。 使锝-99m (99mTc )累及耳旁淋巴結(jié)(淺腮腺淋巴結(jié))、銦-111 (111In )累及頜下淋巴結(jié)(下頜淋巴結(jié))、碘-125 (125I )累及甲狀腺。 ( credit:yagishita et al./ kav Li ipmu )

【波及效果,今后的預定】 通過使用本研究開發(fā)的成像技術(shù),可以更詳細地觀察生物體內(nèi)的現(xiàn)象。 這次是在SPECT樣機上的實驗,但是全規(guī)格的SPECT攝像裝置已經(jīng)完成,可以應用本研究的成像技術(shù)。 本研究開發(fā)的技術(shù)解決了以往的課題,在小動物生物體內(nèi)利用多個放射性核素探針同時獲得高空間分辨率的圖像,因此可以應用于醫(yī)學生物學研究。 而且,使用放射性核素的成像技術(shù)已經(jīng)在醫(yī)學領(lǐng)域作為病灶的定位及性狀評價等診斷技術(shù)被活用,也有望應用于臨床醫(yī)學。 而且,近年來,為了取得確切的治療效果,Radio-Theranostics這種新的將診斷和治療一體化的方法成為話題。 這是應用了成像探針技術(shù)的診療方法,在進行成像時,通過將作為探針的標記核素變?yōu)榘l(fā)出α( alpha )線或β( beta )線等放射線的核素,在確認核素到達生物體內(nèi)的癌癥場所的基礎(chǔ)上,確定了其病灶 這種射頻治療所用的治療核素中,有很多會釋放γ(伽馬)射線,理論上可以對治療藥物是否真的傳到病灶而有效進行成像。 100keV以下的低能量區(qū)域的γ射線的檢測,診療現(xiàn)場使用的現(xiàn)行閃爍檢測器比較棘手,但由于含有大量散射成分等特性,CdTe檢測器擅長于檢測含有大量散射射線成分的低能量區(qū)域的放射線。 也就是說,本研究開發(fā)的成像技術(shù)有望為Radio-Theranostics等進一步的臨床開發(fā)做出貢獻。

図4b. 撮像の結(jié)果まず得られたスペクトルと、フィッティングによってそれぞれの成分に分離?同定したスペクトル。撮像の結(jié)果まず得られた生の信號は黒線、その信號をまずフィッティングして滑らかな曲線のスペクトルとして表現(xiàn)したのがピンク色の線。その後、フィッティングによる更なる解析の結(jié)果、赤點線で示す 111In、緑點線で示す 125I、青點線で示す 99mTc 、黃色點線で示す散亂線、黒點線で示す連続成分に分離できた。(Credit:Yagishita et al./Kavli IPMU)

※補充 本研究是在Kavli IPMU成立,于2018年4月1日正式開始活動的“硬x射線γ射線成像聯(lián)合據(jù)點”以及文部科學省科學研究費資助事業(yè)新學術(shù)領(lǐng)域研究( 2018–2022 )“宇宙觀測探測器與量子光束的相遇。 通向新應用的橋梁。 ”的研究者的合作下產(chǎn)生的成果。 該研究小組為了將作為用于宇宙觀測而開發(fā)的硬x射線γ射線檢測器的CdTe檢測器應用于不同領(lǐng)域和解決研究課題而開展了活動。 另外,“硬x射線γ射線成像協(xié)作據(jù)點”是在慶應義塾大學醫(yī)學部的協(xié)助下,通過Kavli IPMU和JAXA宇宙科學研究所的協(xié)作,以硬x射線γ射線成像技術(shù)加速應用于核醫(yī)學、特別是癌癥研究為目標而設(shè)立的,現(xiàn)在,各種其他機構(gòu)的醫(yī)學和藥學的研究者也在合作共同進行研究。關(guān)于“硬x射線伽馬射線成像聯(lián)合基地”成立時的新聞稿,請參閱2018年3月26日<基礎(chǔ)科學有用-「JAXA - Kavli IPMU/東京大學硬x射線伽馬射線成像聯(lián)合基地”正式啟動- >的Kavli IPMU的文章

  新學術(shù)領(lǐng)域研究(研究領(lǐng)域提案型)“宇宙觀測探測器和量子束的相遇。 通向新應用的橋梁。 ”請參照以下鏈接 https://member./spacetech _ to _ quantum beam/index.html

圖4c .利用26-29 keV (千電子伏)的放射線,用攝像裝置對聚集在活體小鼠上的核素進行成像而得到的圖像。 為了對甲狀腺上集聚的125I進行成像,使用了26-29 keV,但正如紅箭頭所示,下頜淋巴結(jié)上集聚的來自111In的散射線成分也被成像了。 ( Credit:Yagishita et al.) 新學術(shù)領(lǐng)域研究(研究領(lǐng)域提案型)“宇宙觀測探測器和量子束的相遇。 通向新應用的橋梁。 ”請參照以下鏈接 https://member./spacetech _ to _ quantum beam/index.html

3 .術(shù)語解說 (注1 )分子成像 將生物體內(nèi)想關(guān)注的分子的運動和作用成像的方法。 需要作為用于使分子可視化的標記的分子探針(示蹤劑)和被稱為成像器的攝像裝置,可以用成像器檢測從分子探針發(fā)出的可見光或放射線等具有固有波長/能量的電磁波,經(jīng)過圖像分析程序進行圖像化。 根據(jù)方法的不同,多個分子也可以分別用不同的顏色可視化,可以研究這些分子的生物學意義。 而且,圖像分辨率高的話,還可以研究特定分子在微觀世界中的局部存在情況和關(guān)系性。 (注2 )碲化鎘( CdTe )半導體探測器 使用由鎘( Cd )和碲( Te )構(gòu)成的化合物半導體的檢測器。 具有吸收被稱為硬x射線的高能量的x射線、γ射線,能夠以高靈敏度檢測的性質(zhì)。 20世紀90年代,位于沖繩的阿克拉多公司成功制造了大面積的導管晶體。 參加本研究小組的Kavli IPMU主任研究者高橋忠幸與隸屬于JAXA宇宙科學研究所時的學生渡邊伸(現(xiàn)JAXA宇宙科學研究所助教,Kavli IPMU聯(lián)合研究員)等通過與該公司的共同研究,率先開始了CdTe檢測器的實用化。 (注3 )閃爍檢測器 一種檢測器,由被稱為閃爍體的物質(zhì)(根據(jù)物質(zhì)的種類不同,以固體或液體的狀態(tài)使用)和放大從該熒光射出的光子的光電倍增管組合而成,當受到以x射線或γ射線為首的放射線照射時,該閃爍體發(fā)出熒光。 在基本粒子物理學實驗、醫(yī)療器械等各個領(lǐng)域被用作放射線測量裝置。

圖4d .顯示各核素同時且正確成像成功的圖。 利用通過擬合分離鑒定出各核素的光譜的信息,可以將在圖4c中成像的圖像分成來自各個核素的放射線進行描繪。 紅色部位為111In累及下頜淋巴結(jié),藍色部位為99mTc累及淺腮腺淋巴結(jié),綠色部位為125I累及甲狀腺。 圖中左下白線所示的比例尺為1毫米。 ( Credit:Yagishita et al.)

4 .發(fā)表雜志 雜志名稱: Nature biomedical工程 論文標題: vivo via a cadmium telluride diode detection of multiple radionuclide tracers 作者: Atsushi yagishita ( 1,2 ),shin’Ichiro takeda (1),Miho Katsuragawa (1),tenyo Kawamura ( 3,1 ),Hideaki Matsumura (1 Izumi O. Umeda (1)、goro yabu ( 3,1 )、Pietro Caradonna (1)、Tadayuki Takahashi (1)、shin Watanabe ( 4,1 )、yousuke 作者所屬: 1.kav Li institute for the physics and mathematics of the universe ( kav Li ipmu,WPI ),The University of Tokyo,5-1-5,Kashiwanoha 2 .資源開發(fā)和關(guān)鍵業(yè)務中心,國家客戶中心,6-5-1 Kashiwanoha,Kashiwa,Chiba 277-8577 3 .部門of physics,The University of Tokyo,7-3-1 Hongo,Bunkyo,Tokyo 113-0033,Japan 4.institute of space and astro nautical science ( ISAs )/JAXA,3-1-1 Yoshinodai,Chuo-ku,Sagamihara,Kanagawa 252-5210 5.laboratory for pathophysiological and health science,riken center for biosystems dynamics research,6-7-3 minato jima-minami mi doi:10.1038/s 41551-022-00866-6 ( 2022年4月4日刊登)論文摘要( Nature Biomedical Engineering頁面)5 .咨詢方式 (新聞聯(lián)絡方式) 東京大學國際高等研究所加勒比數(shù)物聯(lián)合宇宙研究機構(gòu)宣傳擔當小森真里奈 電子郵件: press _ at _ TEL: 04-7136-5977 請將*_at_更改為@ 國立研究開發(fā)法人國立癌癥研究中心企劃戰(zhàn)略局宣傳企劃室(柏校園) 電子郵件: NCC-admin _ at _ NCC. TEL:04-7133-1111 請將*_at_更改為@ 理化研究所宣傳室新聞負責人 E-mail:ex-press_at_ 請將*_at_更改為@ 相關(guān)報道 2018年3月26日新聞稿<基礎(chǔ)科學有用-「JAXA - Kavli IPMU/東京大學硬x射線伽馬射線成像聯(lián)合據(jù)點”正式啟動- >相關(guān)鏈接用看宇宙的眼光捕捉“癌癥”——超越不同領(lǐng)域壁壘的成像技術(shù)―(Kavli IPMU前篇) :日本學術(shù)振興會WPI Forum的文章用看宇宙的眼光捕捉“癌癥”——超越不同領(lǐng)域壁壘的成像技術(shù)―(Kavli IPMU后編) :日本學術(shù)振興會WPI Forum的文章新學術(shù)領(lǐng)域研究(研究領(lǐng)域提案型)“宇宙觀測探測器和量子束的相遇。 通向新應用的橋梁。 ”用宇宙觀測技術(shù)開發(fā)分子成像新技術(shù)! -應用于醫(yī)學生物學研究- (國立癌癥研究中心的文章)用宇宙觀測技術(shù)開發(fā)分子成像新技術(shù)! -應用于醫(yī)學生物學研究- (理化研究所的報道)用宇宙觀測技術(shù)開發(fā)分子成像新技術(shù)! ─應用于醫(yī)學生物學研究─ (JAXA宇宙科學研究所的報道)

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