免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)已成為癌癥治療的核心支柱。在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家，近一半的轉(zhuǎn)移性癌癥患者有資格接受ICI，截至2021年12月，已有8種已獲批藥物可用于治療17種不同的惡性腫瘤，在一些（新）輔助和維持治療環(huán)境中，這些藥物的使用越來越多。ICI也經(jīng)常用于聯(lián)合治療方案，包括涉及其他類別ICI、細(xì)胞毒性化療和生物和/或靶向治療的方案。此外，即使在轉(zhuǎn)移情況下，持久緩解也越來越常見；因此，識(shí)別ICI治療的長期生理學(xué)意義越來越重要。

免疫檢查點(diǎn)是免疫細(xì)胞表達(dá)的受體，能夠動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)，與T細(xì)胞功能特別相關(guān)。PD-1及其主要配體PD-L1分別在T細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤骨髓細(xì)胞上表達(dá)。這兩種蛋白的相互作用導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。腫瘤細(xì)胞利用這種相互作用來維持免疫耐受，盡管它也在生理學(xué)上用于限制自身免疫性炎癥，包括維持妊娠期間的胎兒耐受和預(yù)防移植器官的排斥反應(yīng)。相對(duì)于PD-1，CTLA4在免疫激活中具有更近端的作用，其與樹突狀細(xì)胞配體B7（也稱為CD80）結(jié)合，并作為CD28的更高親和力競爭者，從而限制了啟動(dòng)階段T細(xì)胞活化的程度。CTLA4的表達(dá)也可能增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞的功能并促進(jìn)其擴(kuò)增。

CTLA4抑制導(dǎo)致劑量依賴性毒性的發(fā)生率較高（接受易普利姆瑪3 mg/kg或10 mg/kg的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，高級(jí)別毒性的發(fā)生率分別為38.6%和57.9%）。相比之下，PD-1或PD-L1阻斷僅在10-15%的患者中引起高級(jí)別不良事件，在不同藥物和臨床使用劑量范圍內(nèi)觀察到相似的發(fā)生率。

表1 ICI治療轉(zhuǎn)移性疾病患者的長期（> 3年）生存結(jié)局

表2接受ICI作為輔助或鞏固治療的患者的長期結(jié)局

在盡管初始臨床應(yīng)答（獲得性耐藥）但最終疾病復(fù)發(fā)的患者中，已經(jīng)確定了幾種治療失敗機(jī)制，包括替代免疫檢查點(diǎn)上調(diào)、抗原呈遞缺陷、缺乏IFNγ應(yīng)答和T細(xì)胞排除。相比之下，具有持久應(yīng)答的患者似乎具有更廣泛的外周T細(xì)胞和B細(xì)胞庫，并且似乎產(chǎn)生了免疫記憶（這也可能對(duì)更廣泛和更長期的T細(xì)胞介導(dǎo)毒性產(chǎn)生影響）。這些應(yīng)答的分子基礎(chǔ)尚不完全清楚。

大多數(shù)irAE的基礎(chǔ)免疫激活可能與抗腫瘤免疫反應(yīng)所需的活性偶聯(lián)。治療反應(yīng)和irAE發(fā)生率之間適度但可重復(fù)的正相關(guān)支持了該腫瘤特異性假設(shè)。相關(guān)研究也證明腫瘤和受毒性影響的非惡性組織之間存在共享的T細(xì)胞受體序列和/或上調(diào)的器官特異性轉(zhuǎn)錄本。此外，白癜風(fēng)（對(duì)黑素細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)）的發(fā)生提供了僅在黑色素瘤患者中ICI抗腫瘤活性的可靠指標(biāo)，也表明irAE和抗腫瘤免疫可能在機(jī)制上相關(guān)。因此，長期應(yīng)答者可能比未能獲益的患者具有更高的慢性毒性風(fēng)險(xiǎn)。

圖1：免疫相關(guān)不良事件的假定機(jī)制

也有證據(jù)表明irAE的機(jī)制與抗腫瘤活性無關(guān)，包括涉及微生物組和病毒或組織特異性因素的機(jī)制。irAE的差異可能反映在每種事件類型的不同和/或高度不同的機(jī)制中。值得注意的是，不同的細(xì)胞類型被認(rèn)為是不同臨床前模型和從受累組織獲得的活檢樣本中的主要細(xì)胞群和關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。例如，組織駐留記憶CD8 + T細(xì)胞是從一組ICI誘導(dǎo)結(jié)腸炎患者獲得的結(jié)腸活檢樣本中最豐富的細(xì)胞類型，而細(xì)胞毒性激活記憶CD4 + T細(xì)胞在1例致死性腦炎患者的大腦中最普遍。最終，“一刀切”的機(jī)制解釋不太可能出現(xiàn)，可能根本不存在：irAE可能來自腫瘤相關(guān)和/或腫瘤不相關(guān)因素。此外，急性與慢性irAE的具體機(jī)制仍知之甚少。

不同的ICI方案具有不同的毒性特征。高級(jí)別irAE通常在含有抗CTLA4抗體的治療方案中以劑量依賴性方式發(fā)生（易普利姆瑪 + 納武利尤單抗聯(lián)合治療組為30-55%），但與作為單藥治療給藥的抗PD-1–PD-L1抗體無劑量依賴性（發(fā)生率為10-15%）。簡而言之，AEs在具有廣泛界面的器官（如皮膚、肺、肝和胃腸道）或自身免疫的器官（如甲狀腺和關(guān)節(jié)）中更常見。盡管如此，irAE基本上可以發(fā)生在任何器官系統(tǒng)中，包括心臟、骨髓、腎臟、骨骼、垂體和其他。IrAE最常發(fā)生在治療的前3個(gè)月，但可在治療期間的任何時(shí)間甚至治療停止后數(shù)月發(fā)生。盡管隨機(jī)臨床試驗(yàn)缺乏有力的證據(jù)，但通過提供癥狀管理、暫停ICI和給予高劑量糖皮質(zhì)激素（或治療類固醇難治性irAE的潛在其他免疫抑制藥物），可合理有效地管理急性重度irAE。

大多數(shù)irAE發(fā)生在治療早期，但也可能發(fā)生延遲事件（定義為治療1年后發(fā)生的irAE）。在118例患者的一個(gè)系列中，高級(jí)別、遲發(fā)性irAE的估計(jì)發(fā)生率為5.3%。最常見的遲發(fā)性irAE為結(jié)腸炎、皮疹和肺炎，2例患者死于毒性。值得注意的是，大多數(shù)患者(74%)在irAE發(fā)作時(shí)正在接受抗PD-1抗體，而12%在過去3個(gè)月內(nèi)停藥，14%在 > 3個(gè)月前停藥。因此，在決定是否在長期緩解患者中繼續(xù)ICI治療時(shí)，應(yīng)考慮隨著治療持續(xù)時(shí)間的延長而發(fā)生延遲irAE的可能性。

irAE消退的時(shí)間也不完全清楚。理論上，離散的免疫擾動(dòng)，包括ICI治療，導(dǎo)致自身免疫性炎癥，可能導(dǎo)致暫時(shí)狀態(tài)，通過抑制治療后免疫抑制和/或調(diào)節(jié)（如需要）可逆，或可能引起不可逆的自身免疫性疾病，特別是如果致病因素（ICI給藥）未停藥。盡管發(fā)生率較低，但慢性irAE已成為一個(gè)主要的臨床問題。

迄今為止，急性irAE由于其更顯著的臨床表現(xiàn)和緊急治療需求而受到大部分關(guān)注。然而，2021年5月發(fā)表的回顧性數(shù)據(jù)表明，慢性irAE（定義為停用抗PD-1–PD-L1抗體后持續(xù) > 12周的ae）比之前公認(rèn)的更普遍，發(fā)生率為43.2%。原因如下：

1. 大多數(shù)急性irAE在使用類固醇后至少會(huì)改善，并通常消退；

2. 臨床試驗(yàn)中的不良事件報(bào)告傾向于關(guān)注最常見的治療相關(guān)毒性（≥10%受試者發(fā)生的毒性）；

3. 大多數(shù)初始臨床試驗(yàn)入組了轉(zhuǎn)移性癌癥患者，使毒性歸因更加困難；

4. 存在多種合并癥（常見于癌癥患者）可能會(huì)進(jìn)一步損害慢性irAE的識(shí)別。

這些觀察結(jié)果提出了一個(gè)問題，即為什么一些irAE無法消退。我們假設(shè)兩種不同的情況：倦怠或冒煙型炎癥。

倦怠是指相關(guān)細(xì)胞的不可逆損傷，從而排除了生理恢復(fù)。在ICI誘導(dǎo)的甲狀腺功能減退（通常在甲狀腺炎之前）、垂體炎或1型糖尿病患者中，激素分泌細(xì)胞受到炎癥過程的嚴(yán)重?fù)p傷或消融。對(duì)這一觀點(diǎn)的支持包括即使早期使用高劑量類固醇也無法恢復(fù)。這些綜合征很少可逆（與大多數(shù)其他irAE相反），通常需要使用外源性激素替代療法，表明相關(guān)細(xì)胞類型真正“耗盡”。其他irAE也可能屬于該類別，包括神經(jīng)病變（周圍神經(jīng)持續(xù)損傷）和口干（慢性唾液腺瘢痕導(dǎo)致流出道阻塞和/或唾液生成減少）。

相比之下，冒煙型炎癥表型可能更類似于經(jīng)典的自身免疫，其中ICIs觸發(fā)持續(xù)性亞急性或慢性炎癥。ICI相關(guān)炎性關(guān)節(jié)炎提供了該表型的典型示例，其中多關(guān)節(jié)受累與許多患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)非常相似，并在約一半的所有受累患者中演變?yōu)槁约膊?。急性irAE演變?yōu)槁允录墓烙?jì)風(fēng)險(xiǎn)在事件之間差異很大（圖3)。

“慢性irAE”的定義缺乏普遍共識(shí)。在我們評(píng)估接受輔助抗PD-1抗體的黑色素瘤患者的回顧性研究中，我們將其定義為治療中止后持續(xù)≥12周的irAE。根據(jù)該定義，約43%的患者發(fā)生至少1起慢性irAE。

圖2：慢性免疫檢查點(diǎn)抑制劑介導(dǎo)的毒性機(jī)制

圖3：慢性免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)毒性的可能比例

致死性irAE較為罕見，但可能由類固醇和/或其他免疫抑制劑難治性自身炎癥引起。盡管這些事件明顯屬于不同于慢性毒性的類別，但在ICI產(chǎn)生的潛在持久緩解的背景下，需要特別考慮致死性事件的風(fēng)險(xiǎn)（例如，在緩解可能持續(xù)數(shù)年甚至數(shù)十年的患者中的早發(fā)性致死性毒性）。薈萃分析的數(shù)據(jù)表明，致死性irAE的發(fā)生率較低，范圍從抗PD-1–PD-L1抗體作為單藥治療的0.4%至聯(lián)合抗CTLA4–抗PD-1方案的約1.2%。

因irAE導(dǎo)致的死亡發(fā)生率也比癌癥相關(guān)死亡率低數(shù)倍，因此即使是在治療方案可提供較高持久緩解率的適應(yīng)癥中，毒性也很常見。例如，在CheckMate-067中，一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者接受ipilimumab 3 mg/kg和nivolumab 1 mg/kg與任一藥物單藥治療的III期臨床試驗(yàn)中，接受這種聯(lián)合治療的2例患者死于致死性毒性，而在末次隨訪截止點(diǎn)時(shí)有130例癌癥相關(guān)死亡。

死亡可能來自各種器官特異性irAE。心肌炎是致死率最高的irAE（25-50%的患者），主要?dú)w因于在重度病例中觀察到的難治性心律失常。肌炎也可伴隨心肌炎，導(dǎo)致膈肌麻痹、呼吸衰竭和不能獨(dú)立于通氣支持。肺炎在10-15%的患者中是致命的，通常是由于呼吸衰竭。肝炎（由暴發(fā)性肝衰竭引起）和結(jié)腸炎（由結(jié)腸穿孔或大量腹瀉引起的頻率較低）也可引起死亡，盡管發(fā)生率通常較低。神經(jīng)系統(tǒng)irAE雖然不常見，但在10-15%的患者中也可能是致死性的，通常是由于難治性或長期的格林巴利綜合征、腦炎或重癥肌無力樣綜合征。值得注意的是，致死性irAE通常發(fā)生在治療早期（早于大多數(shù)非致死性事件），中位時(shí)間為15天（聯(lián)合治療）和40天（抗PD-1抗體單藥治療），表明由ICI啟動(dòng)時(shí)迅速釋放的既存器官特異性炎癥可能是導(dǎo)致這些事件的原因。還觀察到發(fā)生致死性irAE的患者年齡較大的趨勢（與非致死性事件相比），表明年齡較大和相關(guān)的功能儲(chǔ)備減少可能使患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。長期免疫抑制可能是長期難治性毒性患者的直接死因，因?yàn)闄C(jī)會(huì)性感染的存在也可能使臨床病程復(fù)雜化。

免疫功能障礙在經(jīng)典自身免疫以外的許多慢性疾病中具有一定作用。因此，涉及ICIs長期治療的擾動(dòng)理論上可以影響包括動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖和神經(jīng)炎癥在內(nèi)的幾種不同的病理生物學(xué)過程。臨床前模型的數(shù)據(jù)表明，PD-1–PD-L1的基因失活增強(qiáng)了動(dòng)脈粥樣硬化的負(fù)擔(dān)，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞、CD4 + T細(xì)胞和CD8 + T細(xì)胞浸潤到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的其他測序研究顯示，高水平表達(dá)的CD8 + 組織駐留記憶細(xì)胞同時(shí)具有激活和耗竭標(biāo)志物，并確定了一個(gè)細(xì)胞亞群其可以使用ICIs激活或促進(jìn)，可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和/或斑塊破裂。然而，由于存在多個(gè)混雜變量，在流行病學(xué)上最終聯(lián)系這種相關(guān)性可能很困難，包括晚期癌癥患者的確定偏倚，這些患者通常在診斷后接受更密切的臨床監(jiān)測。

圖4：免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療過程中關(guān)鍵問題的時(shí)程和潛在重要性

由于ICI可能產(chǎn)生持久緩解、在多種癌癥中具有活性且毒性通?？煽?，因此ICI成為癌癥患者中一種有吸引力且廣泛使用的治療選擇。這種廣泛的使用拓寬了治療相關(guān)和生存考慮，超出了產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)對(duì)生活質(zhì)量的終生影響。除了慢性、經(jīng)典的irAE，阻斷免疫檢查點(diǎn)分子引發(fā)的對(duì)整體免疫功能的長期影響仍不清楚，需要進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：