臨床實(shí)踐的發(fā)展往往伴隨著藥學(xué)研究的不斷深入，質(zhì)子泵抑制劑（PPI）自問世以來，迅速獲得了臨床的認(rèn)可，為酸相關(guān)疾病的治療開創(chuàng)了新的局面。面對(duì)種類繁多的PPI制劑，怎樣做到正確地選擇合適的藥物，就成為了臨床醫(yī)師及臨床藥師首先要面對(duì)的問題之一。

首先， 從適應(yīng)證來看。我們目前常用的5種PPI都包含有用于治療消化性潰瘍、胃食管反流、卓艾綜合征等酸相關(guān)性疾病的適應(yīng)證。從臨床療效、復(fù)發(fā)率上看，5個(gè)藥物之間并沒有顯著性差異，只是在服用劑量上有所不同。另外，也有人指出， 在某些癥狀的控制上，5種藥物之間互有優(yōu)劣。例如有報(bào)道稱，在短期緩解疼痛方面，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑優(yōu)于奧美拉唑。在維持胃內(nèi)pH值＞4的時(shí)間，雷貝拉唑、埃索美拉唑作用時(shí)間更長(zhǎng)。但總體來說，并不會(huì)對(duì)病癥療效的差異產(chǎn)生影響。

其次，從特殊用藥人群來看。PPI在特殊人群中的使用差異并不大，雖然不同的人群中，其藥代學(xué)的參數(shù)會(huì)有所不同，但并不會(huì)對(duì)具體的用藥產(chǎn)生明顯影響。比如說在老年人中，奧美拉唑的生物利用度有所升高，消除速率減慢； 蘭索拉唑的半衰期延長(zhǎng)50%～100%達(dá)到1.9～2.9小時(shí)；雷貝拉唑的Cmax升高60%；埃索美拉唑的Cmax升高18%，但這樣的一些變化對(duì)老年人來說并不需要調(diào)整劑量。腎功能衰竭或輕、中度肝功能不全的患者也不需要調(diào)整劑量，只是嚴(yán)重肝硬化的患者因其半衰期及AUC的變化顯著，要注意劑量的調(diào)整。此外，雖然根據(jù)美國(guó)FDA妊娠期用藥安全性分級(jí)的數(shù)據(jù)來看，除了奧美拉唑是C級(jí)外，其他4種PPI都是B級(jí)。但對(duì)于妊娠期及哺乳期女性來說PPI還是需要慎用。兒童中的數(shù)據(jù)尚不全面，如需使用要根據(jù)兒童的體質(zhì)量來區(qū)分具體用藥量， 如奧美拉唑在＜20 kg兒童中為1 0mg，＞20 kg為20 mg。

因此在臨床用藥過程中，如不考慮藥物不良反應(yīng)、藥物間相互作用、個(gè)體敏感性差異等因素， 單獨(dú)使用PPI在治療酸相關(guān)疾病中，不需要過多的顧慮藥物的選擇，對(duì)于多數(shù)患者來說，使用哪種藥物在療效上并無明顯區(qū)別。當(dāng)然，上市較晚的PPI如泮托拉唑、埃索美拉唑?qū)Ρ葕W美拉唑等在藥效的發(fā)揮、持續(xù)時(shí)間

等方面更具優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)在臨床應(yīng)用中，就是單次服藥的抑酸時(shí)間更長(zhǎng)、效果更好。對(duì)于依從性較差的患者可以優(yōu)先選擇。但仍要強(qiáng)調(diào)在療效上不會(huì)有顯著性差異。

經(jīng)過二十多年的全世界范圍的使用，PPI的安全性應(yīng)該說已經(jīng)得到了很好的驗(yàn)證。整體來看，這是一種比較安全的藥物。但PPI強(qiáng)效長(zhǎng)時(shí)間抑酸，理論上講，可能會(huì)出現(xiàn)因胃內(nèi)pH值持續(xù)較高而導(dǎo)致不良后果。比如：胃泌素與腸化生樣細(xì)胞增生、高胃泌素血癥、低氯血癥和細(xì)菌過度繁殖、營(yíng)養(yǎng)物吸收等。在早些年，關(guān)于長(zhǎng)期應(yīng)用PPI致癌的問題曾經(jīng)引發(fā)廣泛關(guān)注，雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了這個(gè)問題，但是到目前為止相關(guān)的案例報(bào)道極少，只有少數(shù)的個(gè)案報(bào)道中疑似因PPI導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。因此關(guān)于這個(gè)問題目前仍有爭(zhēng)議。

近幾年，關(guān)于PPI引發(fā)骨質(zhì)疏松的問題獲得了更多的關(guān)注。PPI的長(zhǎng)期使用會(huì)抑制機(jī)體對(duì)鈣的吸收，從而干擾骨代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松或骨折，對(duì)老年患者尤其明顯。這可能與PPI改變胃內(nèi)酸環(huán)境及抑制破骨細(xì)胞活性有關(guān)。相應(yīng)的，除了對(duì)鈣吸收的影響外，還會(huì)對(duì)各種維生素、微量元素等的吸收造成影響。長(zhǎng)期服用PPI還可對(duì)腸道菌群造成影響，可致腸道雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬數(shù)量明顯下降，使腸道生物屏障受損，增加了腸源性感染風(fēng)險(xiǎn)。另外，胃內(nèi)pH值升高造成胃內(nèi)細(xì)菌過度生長(zhǎng)，帶菌的胃液反流會(huì)繼發(fā)性地造成咽部細(xì)菌定植，同時(shí)喉部和肺內(nèi)腺體表面的H+/K+-ATP 酶被PPI抑制， 降低呼吸道局部的非特異性免疫力，最終增加肺部感染風(fēng)險(xiǎn)。此外，一些罕見的不良反應(yīng)，如長(zhǎng)期使用PPI會(huì)造成腎損害，主要表現(xiàn)為血肌酐升高、血尿、蛋白尿和尿閉等。近些年偶有引起急性間質(zhì)性腎炎的報(bào)道。這與PPI主要從尿排出，其代謝物影響腎臟的排泄功能有關(guān)。另外，PPI引發(fā)的亞急性肌炎也偶有報(bào)道。

總之，隨著PPI的廣泛使用，關(guān)于它的不良反應(yīng)也更多的被發(fā)現(xiàn)。目前來看，主要有肝腎損害，消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)損害， 過敏反應(yīng)， 視覺損害，引起各類肌病和對(duì)神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響。其中，奧美拉唑的不良反應(yīng)最多， 相對(duì)來說新一代的PPI其發(fā)生不良反應(yīng)的幾率較小。這些不良反應(yīng)多數(shù)會(huì)出現(xiàn)在用藥的早期，且多能耐受或者停藥后即好。因此整體來看，PPI仍是一種較為安全的藥物。

與其他藥物的相互作用是其主要差異所在

前面我們簡(jiǎn)單的分析了PPI在不同患者中的使用，從療效看差異不大。那么是不是說5種PPI之間就沒有差異了呢？當(dāng)然不是，就筆者看來，通常情況下，PPI的區(qū)別主要不是體現(xiàn)在療效、適應(yīng)證上，而是在于其與其他藥物聯(lián)用時(shí)的區(qū)別上。

PPI可與多種藥物發(fā)生相互作用，但是具有明顯臨床意義的較少。其作用機(jī)制分為兩類：一是改變胃內(nèi)酸環(huán)境導(dǎo)致的藥物吸收的影響。二是因其通過細(xì)胞色素P450酶系代謝引發(fā)的相互作用。前者對(duì)于一些弱酸或弱堿性藥物的影響較為明顯。如四環(huán)素、氯霉素、多潘立酮等弱堿性藥物其吸收減少；地西泮、阿司匹林等弱酸性藥物吸收增加。一些金屬離子制劑如硫糖鋁、鉍鹽、鐵劑等的吸收都會(huì)減少。此外，由于酸環(huán)境的改變，可能會(huì)對(duì)緩控釋制劑的釋放造成影響。因此在與這類藥物聯(lián)用時(shí)，要注意優(yōu)先主要病癥用藥，并視情況盡量間隔使用時(shí)間。

藥物代謝方面， 因?yàn)镻PI主要通過CYP2C19及CYP3A4代謝。因此相關(guān)藥物的代謝都會(huì)受到影響。一些CYP2C19及CYP3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑，如利福平、地西泮、胺碘酮、大環(huán)內(nèi)酯類藥物等在聯(lián)合使用時(shí)都要注意劑量的調(diào)整或者監(jiān)測(cè)相關(guān)血藥濃度。近些年來被廣泛關(guān)注的氯吡格雷與PPI的相互作用也屬于這種問題。

值得一提的是，泮托拉唑除了P450酶系的Ⅰ相代謝途徑外，還有獨(dú)特的硫酸化Ⅱ相代謝旁路，當(dāng)有其他藥物在Ⅰ相代謝時(shí)，它可通過Ⅱ相旁路代謝，從而不易與其他藥物發(fā)生代謝酶系的競(jìng)爭(zhēng)作用，減少了體內(nèi)藥物間的相互作用。而雷貝拉唑是一種非酶代謝的PPI，有報(bào)道其與茶堿、華法林、苯妥英等藥物合用時(shí)無相互作用，但是其主要代謝產(chǎn)物雷貝拉唑硫醚對(duì)CYP2C19 具較強(qiáng)的抑制效力，這也是我們?cè)谟盟帟r(shí)需要注意到的問題?；谝陨侠碚?，在遇到代謝方面發(fā)生相互作用幾率大的藥物時(shí)，我們可以優(yōu)先選擇泮托拉唑及雷貝拉唑。

除此之外， 由于P P I 的輸液制劑pH值為9.5～11，因此在與一些偏酸性注射劑如酚磺乙胺合理使用時(shí)，要注意沖管。口服劑型中， 例如硫糖鋁、蒙脫石散等藥物也會(huì)降低PPI的吸收，使生物利用度降低。