第六節(jié)特殊類型銀屑病 一、小兒銀屑病 小兒銀屑病與鏈球菌感染、遺傳因素更為密切，絕大多數(shù)患者發(fā)病前有扁桃體炎或上呼吸道感染史，半數(shù)以上的患兒伴有扁桃體慢性腫大，70％左右的患兒有明顯的家族史。皮損以尋常型、點(diǎn)滴狀為主，關(guān)節(jié)型及甲損害較少見。皮損常有冬季重、夏季輕的現(xiàn)象。由于初發(fā)皮疹常隨感冒發(fā)燒而出現(xiàn)和消退，而且皮疹與其他原因造成的皮疹(病毒性、藥物性等)沒有特別明顯的差異，所以容易被忽略或誤診。瀘州醫(yī)學(xué)院附院對62例小兒尋常型銀屑病患者進(jìn)行檢查，其中60例均有不同程度的咽部充血，37例扁桃體腫大，47例咽拭子培養(yǎng)有溶血性鏈球菌生長。還有8個月以內(nèi)嬰幼兒的臀部皮損容易與尿布皮炎相混，但仔細(xì)觀察就可見尿布皮炎的皮損邊界不清楚、鱗屑幾乎沒有、皮損以紅腫性的炎癥為主；而尿布銀屑病的皮損邊界清楚、有鱗屑、基本損害為暗紅色或黃褐色鱗屑斑。 小兒處于生長發(fā)育階段，所以一些抗細(xì)胞增生藥物、免疫抑制藥物對其傷害會比成人更嚴(yán)重，因此需慎重使用。無論是從理論還是從臨床遠(yuǎn)期療效來講，這類藥物對銀屑病皆不是針對性的治療藥物。臨床上可見部分患兒在切除扁桃體后皮疹消失，但也有暫時消失而后又復(fù)發(fā)者，所以應(yīng)綜合病情后再決定是否應(yīng)切除扁桃體。 二、老年銀屑病 老年銀屑病患者有3種類型，一是從青少年即患銀屑病但不嚴(yán)重，延續(xù)至今；二是原本無銀屑病患病史，當(dāng)年齡到50歲左右時因內(nèi)分泌失調(diào)或精神刺激、或感染等發(fā)生皮銀屑病病變；三是皮損從點(diǎn)滴狀突然轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟀邏K狀或者是原皮損經(jīng)治療已痊愈，近日皮損又突然發(fā)生或在原皮損部位出浸潤性斑塊，并呈持續(xù)性進(jìn)展。第一類患者病情一般比較穩(wěn)定，由于常年患病，患者對此病的發(fā)展規(guī)律有所了解，所以多數(shù)會配合治療，而盡量使皮損趨于穩(wěn)定狀態(tài)，個別患者隨著皮膚的老化、干燥而皮損越來越癢，但只要不亂用藥，一般不會出現(xiàn)年輕時出現(xiàn)的急發(fā)癥狀。第二類患者多是伴有精神、情緒的誘因而發(fā)病，皮損可以呈點(diǎn)滴狀也可以呈斑塊狀，女性多隨著更年期綜合征的加重而加重，部分患者的皮損可在60歲以后自行痊愈。第三類患者是需要關(guān)注的患者，因此類患者無疑是病情加重者，皮損多呈斑塊狀，色偏紫黯，鱗屑厚并且緊粘著在斑塊上不易剝離。絕大多數(shù)患者伴有明顯的甲損害，部分患者有關(guān)節(jié)損害，并且對一般藥物治療反應(yīng)不敏感。需要提醒注意的是，個別突發(fā)者皮損若呈浸潤性、持續(xù)性發(fā)展時需要關(guān)注皮損惡變及患者伴發(fā)惡性腫瘤問題。腫瘤的發(fā)現(xiàn)可以在皮損突發(fā)之后、之前或同時，部分患者是與長期應(yīng)用抗細(xì)胞增生藥物及某些不適當(dāng)?shù)闹委熡嘘P(guān)，但最根本的原因是銀屑病患者的基因突變率比正常人高，所以對老年銀屑病患者要注重全面體檢。 三、孕婦銀屑病 雖然醫(yī)學(xué)已經(jīng)認(rèn)識到神經(jīng)一免疫一內(nèi)分泌三者之間有明顯的關(guān)系，但并沒有搞清楚相互影響的確切物質(zhì)，這個問題在銀屑病表現(xiàn)的也很突出。女性銀屑病患者的皮損是會隨著月經(jīng)周期的變化而變化，一般多是在月經(jīng)前加重，即在行經(jīng)前的前一個星期左右，皮膚發(fā)癢或皮損部位瘙癢加重或皮損潮紅或出現(xiàn)新的皮損。但是，當(dāng)女性患者一旦懷孕，皮損就會明顯減輕甚至消失，不過在其分娩后，皮損會重新復(fù)發(fā)。有些女性患者認(rèn)為皮損消退后再懷孕就不會影響下一代，這是誤解，因?yàn)殂y屑病是多基因性遺傳病，即病變原因是由基因和外界環(huán)境兩方面決定的。僅基因而言，無論是在皮損發(fā)作期還是穩(wěn)定期，其基因都是一樣的，所以無論皮損是否發(fā)作，對下一代的影響都是一樣的。但是在皮損發(fā)作期常伴有其他功能的不穩(wěn)定，這些因素會影響胎兒的發(fā)育。另外，患者在皮損發(fā)作期常常服藥，抗細(xì)胞增生藥、免疫抑制藥對胎兒的影響已不必再說了，需要注意的是近年新上市的一些藥物，如“銀屑靈”等因含有維A酸類物質(zhì)，服用后易造成胎兒畸形，所以服藥期問及停藥后一段時間內(nèi)不可以懷孕，具體停用多久才可懷孕，一般在藥物說明書中會詳細(xì)解答，育齡婦女一定要認(rèn)真讀懂你所服用藥物的說明書，科學(xué)地計劃你的受孕期。 國內(nèi)外的臨床統(tǒng)計顯示，如果父母雙方都患有銀屑病，其子女的患病率為50％左右(其概念是，子女可以患病的可能性是50％，并不是一半的子女患病，一半的子女不患病)，如果父母只有一方患有銀屑病，其子女的患病率就會大大降低為16.4％左右，但父母雙方都沒有銀屑病，子女也可以患銀屑病。需要搞清楚的問題是：①臨床沒有銀屑病遺傳史者不能保證下一代就不患銀屑病。②銀屑病患者的下一代不一定必患銀屑病，尤其是僅一方患病者，下一代患病率會更小。③遺傳因素不隨皮損的變化而變化，不可采用以藥物控制皮損發(fā)作期來受孕。④適當(dāng)?shù)刂委?、積極調(diào)節(jié)心態(tài)、保持心情愉快，科學(xué)對待病情，是受孕的最好準(zhǔn)備。⑤分娩3個月后，是銀屑病開始復(fù)發(fā)時期，若此時正處于秋、春季節(jié)就更要注意，注意保持睡眠充足和心情愉快，避免感冒。 四、不穩(wěn)定型銀屑病 尋常型、關(guān)節(jié)型銀屑病與膿皰型、紅皮病型銀屑病相互間可移行變化，將這樣反復(fù)移行變化的類型稱為不穩(wěn)定型銀屑病。實(shí)際這種變化不是因病程發(fā)展而致的，而是因感染、月經(jīng)的周期波動、精神情緒的不穩(wěn)定、用藥不當(dāng)?shù)仍斐傻?。尤其是外用或?nèi)服糖皮質(zhì)激素類藥后，減量太快或驟停皆可激發(fā)成膿皰型或紅皮病型銀屑病。其次還有：氯喹、青霉素、止痛退熱藥(水楊酸類、保泰松類)及外用白降汞軟膏、芥子氣軟膏、水楊酸軟膏、熱水燙洗等，多可使皮損加重。其原因有：①市場上出售的具有止癢作用的外用軟膏中多含有糖皮質(zhì)激素，它的止癢的效果是源于其免疫抑制機(jī)制，患者用后不僅可以解決難忍的瘙癢癥狀，而且皮損也會好轉(zhuǎn)，因此就不斷地、無規(guī)律地自行外用這類藥物，使皮膚自身的免疫功能更加紊亂。在不斷加量、不斷增加外用次數(shù)的情況下，外用藥越來效果越不明顯，同時皮損越來越不穩(wěn)定。②某些治療感冒或咽喉疼痛的藥物中，常含有對體內(nèi)前列腺素有影響的藥物，因前列腺素的變化會直接影響皮膚的生長、增殖，從而影響皮損的轉(zhuǎn)變過程。銀屑病患者因多伴有咽喉不適、易感冒等，若不恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用這類藥物，就會形成不穩(wěn)定型銀屑病。③銀屑病有一特點(diǎn)就是外傷可以引發(fā)，若其皮損正處于不穩(wěn)定期這一現(xiàn)象就更明顯，臨床將此稱為“同形反應(yīng)”。銀屑病的皮損多伴有瘙癢，這種瘙癢經(jīng)熱水燙后很舒服，既可解癢又可剝?nèi)ルy看的鱗屑。但是患者不知，在此過程的同時，你在創(chuàng)造“同形反應(yīng)”，因每剝離或抓撓鱗屑或皮損時，都會觸及邊緣無皮損的皮膚，從而使皮損不斷擴(kuò)大、加重，而這些反應(yīng)多是在洗澡后2～3天才出現(xiàn)，所以常常被患者忽略。以上三點(diǎn)是臨床最常見的情況，當(dāng)然還有其他原因，但是如果患者能認(rèn)識這三點(diǎn)，主動避免以上的錯誤做法，就會大大減少不穩(wěn)定型銀屑病的發(fā)生。 五、皰疹樣銀屑病 本病是少見的一種皮損類型，主要見于產(chǎn)后婦女及中壯年男性。皮損以四肢伸側(cè)及背后為多，可泛發(fā)全身。早期皮膚上出現(xiàn)紅斑，不久表面出現(xiàn)針頭或綠豆大小的膿皰，膿皰周圍皮膚可有角化過度現(xiàn)象，膿皰與膿皰之間界限清楚，這是本病的特點(diǎn)。數(shù)日后膿皰干燥形成暗褐色痂，周圍又有新皮損出現(xiàn)。皮損消退后可留有色素沉著斑。皮損除有輕度瘙癢外，可有灼熱及痛感。皮損急性發(fā)作時可伴有發(fā)熱。組織病理變化與銀屑病相似，表皮棘層增厚、表皮內(nèi)有海綿狀膿皰。真皮淺層小血管擴(kuò)張，血管周圍有淋巴細(xì)胞及多核白細(xì)胞浸潤。 六、重金屬中毒性銀屑病 隨著對中藥的信任、普遍地應(yīng)用，患有重金屬中毒性銀屑病的患者越來越多，其表現(xiàn)有：服藥期間可出現(xiàn)指、趾甲變黑、頭發(fā)變黑；口腔中有金屬味和(或)口腔黏膜潰瘍，甚者可見消化道潰瘍、出血；尿中出現(xiàn)蛋白、尿量增多或減少，甚者出現(xiàn)水腫；還可見煩躁不安、失眠多夢、手足麻木等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及白細(xì)胞降低等等。用藥后皮損癥狀會很快明顯好轉(zhuǎn)，停藥后一般可維持6～9個月，個別可維持到1～2年。可是一旦再次復(fù)發(fā)，皮損類型就會發(fā)生變化，明顯地從點(diǎn)滴狀變?yōu)榘邏K狀、地圖狀，灼熱燔紅或泛泛膿皰，皮損不斷向四周擴(kuò)展，相互融合成片。一般藥物難于有效，再次用原藥后可有效但效果不如上次明顯。如此反復(fù)幾次后，皮損呈浸潤性紅斑狀并覆蓋厚而難剝落的鱗屑，患者體質(zhì)下降，情緒異常，用藥很難顯效。 七、黏膜部位銀屑病 個別患者的皮損僅發(fā)生在黏膜處，易誤診為濕疹或皮炎，其明顯的不同是脫屑，銀屑病的皮屑大而厚，是其他皮損難于相比的。也有不少患者即有皮膚損害，也有黏膜損害，尤以**、陰唇部位為多見，還可見于口腔頰黏膜、舌黏膜、眼瞼緣等處。舌部損害有以溝紋眾多或地圖舌為表象，一般無明顯不適感。 八、皺褶部位銀屑病 是指皮損累及腋窩、腹股溝、乳房下等皺褶部位。這是因?yàn)檫@些部位容易出汗、常摩擦而造成，皮損以浸潤、皸裂為主，而鱗屑不明顯，所以常誤診為濕疹而給予激素類外用藥。因此處皮膚較薄，激素的作用和副作用在此都很明顯地呈現(xiàn)，最常見的副作用是皮膚萎縮。雖然停藥后可以恢復(fù)，但因一停藥皮損隨即加重并且患處奇癢難忍，目前尚無更有效的藥物來替代，所以患者很難堅持。這需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下逐漸減少激素藥的用量來糾正。 參考文獻(xiàn) l_邵長庚．銀屑病的流行病學(xué)．國外醫(yī)學(xué)·皮膚病學(xué)分冊，1997，23 (1)：3 2．邵長庚．我國銀屑病的流行和防治現(xiàn)狀．中華皮膚科雜志，1996，29 (2)：1 3．劉濤峰，張學(xué)軍，楊森，等．銀屑病誘發(fā)因素的病例對照研究．中華皮膚科雜志，2000，33(5)：351 4．張學(xué)軍，陳珊宇，王福喜，等．尋常型銀屑病遺傳流行病學(xué)分析．中華皮膚科雜志，2000，33(6)：383 5．全國銀屑病流行調(diào)查組．全國1984年銀屑病流行調(diào)查報告．中華皮膚科雜志，1986，19(5)：253 6．蘇曉紅譯．應(yīng)激與銀屑病和其他皮膚病發(fā)生及加重間的關(guān)系．國外醫(yī)學(xué)·皮膚病學(xué)分冊，1994，20(5)：307 7．徐州礦務(wù)局職工第一醫(yī)院皮膚科．皮膚病防治研究通訊，1975，4：85 8．呂勇．拉薩地區(qū)銀屑病144例臨床分析．臨床皮膚科雜志，1994，23 (2):76 9．趙宏星，李文雄，賀彪，等·拉薩地區(qū)銀屑病微循環(huán)觀察治療·臨床皮膚科雜志，1997，6(4)。239 10．楊雪琴，張高明，張力軍·生物反饋治療銀屑病的探討·中華皮膚科雜志，1993，26(2)：119 11．孫慶芝，張黛莉，崔金山，等．長期飲酒對內(nèi)分泌腺功能影響．中國藥理與毒理學(xué)雜志，1997，11(2)。157 12．弓娟琴譯．鋰劑與銀屑?。畤忉t(yī)學(xué)·皮膚病學(xué)分冊，1997，23 (1)：57 13．曹元華譯．干擾素誘發(fā)銀屑病．國外醫(yī)學(xué)·皮膚病學(xué)分冊，1998，24 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臨床藥物的應(yīng)用是隨著醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)理論的發(fā)展而進(jìn)步的。因西醫(yī)學(xué)對銀屑病的認(rèn)識是從最初單純的表皮增生、籠統(tǒng)的免疫性病變逐步認(rèn)識到與神經(jīng)之間的關(guān)系、與內(nèi)分泌之問的關(guān)系、與免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子之問的關(guān)系等，尤其是近20年的免疫學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展，使對銀屑病的認(rèn)識和對其治療作用機(jī)制的探討有了很大的進(jìn)步，大量的I臨床資料也為如何正確對待銀屑病的治療給予有意義的指導(dǎo)。臨床藥物的全面認(rèn)識，是需要經(jīng)過反復(fù)臨床驗(yàn)證、分析、試驗(yàn)研究后才能得知，所以要有一定的認(rèn)知時間的。由于銀屑病的病機(jī)尚未清楚，目前臨床所用藥物，從細(xì)胞增殖抑制劑、免疫抑制劑到免疫調(diào)節(jié)劑、促細(xì)胞分化等都有，我們在此盡可能地以作用機(jī)制、臨床應(yīng)用結(jié)果、副作用為主要內(nèi)容向大家介紹，以便使大家對此有一較全面了的了解。 第一節(jié)促細(xì)胞分化劑 促細(xì)胞分化類藥物對免疫系統(tǒng)不產(chǎn)生抑制作用，是目前治療重癥銀屑病的首選藥。外用促細(xì)胞分化類藥物可用于各種類型的銀屑病，而且無嚴(yán)重的反跳現(xiàn)象，是目前臨床治療銀屑病的首選藥外用藥。促細(xì)胞分化劑主要有維生素A衍生物和維生素D衍生物兩種。 一、維A酸類藥物 維A酸是維生素A衍生物，在維持上皮組織正常角化過程中起重要作用，可通過調(diào)節(jié)表皮的增生和分化，使角化過度和角化不全的角質(zhì)形成細(xì)胞恢復(fù)正常；通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞分化、激活巨噬細(xì)胞和表皮朗格罕斯細(xì)胞來增強(qiáng)機(jī)體免疫，從而產(chǎn)生抗炎作用。因其有上述抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化、抗炎等作用而被用于銀屑病的治療，現(xiàn)已有三代產(chǎn)品。第一代維A酸均為維A酸受體非選擇性藥物，臨床代表藥物有13一順維A酸、全反式維A酸。第二代維A酸主要是阿維A酯和阿維A，由于兩者的藥代動力學(xué)的不同而導(dǎo)致其藥效與副作用不同，阿維A有代替阿維A酯的可能，但目前阿維A酯尚未退出市場。第三代的代表物是他扎羅汀和阿達(dá)帕林，因兩者所作用的受體不同，而被臨床用于治療不同的病癥。國內(nèi)已合成多環(huán)芳香維A酸乙酯，又名芳維A酸乙酯。如果用治療指數(shù)來衡量藥效，以全反式維A酸為1，則13-順維A酸相當(dāng)于全反式維A酸的2．5倍，阿維A酯相當(dāng)于全反式維A酸的10倍。維A酸類藥物的副作用從大到小的排列順序?yàn)椋?span style="">13-順維A酸>全反式維A酸>阿維A酯>芳香維A酸乙酯。維A酸可治療多種皮膚病，其作用主要是通過維A酸受體(RAR)介導(dǎo)的。體內(nèi)有多種類型的維A酸受體，維A酸的不同藥理作用取決于對不同受體的選擇性。據(jù)維A酸受體的化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)合配體的特異性，將其分為兩類：RAR(α、β、γ)和RXR(α、β、γ)。皮膚中維A酸的受體主要是RAR-γ，真皮中有少量的RAR-β。RXRs除了以純二聚體形式存在外，還可與RARs、維生素D3受體或其他核受體形成雜二聚體形式存在，其次與激素(如胸腺素、皮質(zhì)類固醇)和(或)維生素D3有交*的信號傳導(dǎo)途徑。因?yàn)榈谝?、二代維A酸類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有多個交替的單、雙鍵，構(gòu)型易變，能與多種RA受體(包括RAR-α、RAR-β、RAR-γ，RXR-α、RXR-β、RXR-γ)結(jié)合，產(chǎn)生廣泛的生理效應(yīng)，同時也出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)。第三代維A酸類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不存在異構(gòu)體，與RARs選擇性結(jié)合，而不與RxRs結(jié)合，從而可使不良反應(yīng)減少。目前維A酸類藥物合成品有1500多種，用于治療銀屑病的主要有第二代維A酸和第三代維A酸。 第二代維A酸稱為芳香維A酸，其治療銀屑病的代表藥物是阿維A酸和阿維A酯。阿維A酸為阿維A酯的首次代謝物，療效相同，但毒副作用小。阿維A酯有高度的親脂性，在治療停止后，皮下脂肪仍可緩慢釋放該藥。一次劑量給藥后的半衰期為6～13小時，長期服藥后半衰期是80～120天以上，完全排除需要1～2年，具有很高的致畸風(fēng)險，因此育齡婦女用該藥后需要避孕2年。阿維A酸是阿維A酯的游離酸衍生物，口服50mg，4小時后達(dá)血漿峰值濃度，一次劑量口服后的半衰期僅2h，多次給藥后半衰期為50小時，其親脂性相對較弱，因此大大減小了致畸風(fēng)險，故可用其替代阿維A酯。另外，服阿維A酸時不能同時飲酒，因?yàn)橐掖伎墒蛊渲匦迈セ砂⒕SA酯。阿維A酯及其衍生物阿維A酸，均能控制上皮細(xì)胞的增殖和分化。它們的副作用相似，除維生素A增多的癥狀如黏膜的干燥、掌跖脫屑、彌漫性可逆性脫發(fā)、虛弱、頭痛和厭食外，致畸作用，是該藥最顯著的危險。阿維A酸雖然比阿維A酯的親脂性低50％且能較迅速地清除，但仍存在致畸的危險。此外，因該藥對斑塊狀銀屑病療效較差，停藥后常復(fù)發(fā)，緩解期不會延長，所以建議不作為首選的單用物藥。成人一般用量阿維A酸為每日25~50mg；阿維A酯為每日50~75mg，逐漸減為每日25mg或10mg。 第三代維A酸稱為聚芳香維A酸(Polycorotinoid)，用于治療銀屑病的代表藥為乙炔維A酸，又名他扎羅汀，代號AGNL90168，化學(xué)名為乙基6一[2(4，4-甲基二氫苯并噻喃-6yl)-乙炔]煙酰胺酯。乙炔維A酸在體內(nèi)的代謝物他扎羅汀酸與RAR有較高親和力，與其亞型親和力強(qiáng)弱的順序依次為RAR-β>RAR-γ>RAR-α，而不與RXRs結(jié)合。與受體結(jié)合后，其作用有兩方面：①直接作用，通過被稱為“維A酸反應(yīng)元件”的介導(dǎo)，促進(jìn)某些基因的轉(zhuǎn)錄，從而誘導(dǎo)細(xì)胞分化。②間接作用，通過拮抗癌基因蛋白AP一1和NF-IL6所誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄而抑制細(xì)胞增殖和減少炎癥反應(yīng)。從而發(fā)揮其抗增生和抗炎作用，故治療銀屑病有效。實(shí)驗(yàn)已表明他扎羅汀能減少表皮分化的標(biāo)志也使炎癥標(biāo)志ICAM-1的細(xì)胞減少或消失。臨床試驗(yàn)外用8周后，近60％的患者獲得好到極好的療效。經(jīng)靜脈給大鼠注射他扎羅汀每公斤體重0.5～1.5mg，只得到其代謝物他扎羅汀酸的有關(guān)數(shù)據(jù)，其穩(wěn)態(tài)分布容積為309ml，平均滯留時間為75min；而13-順維A酸分別為230ml和108min；阿維A酸分別為1368ml和128min。并且在所有研究的動物的任何組織中均未測到他扎羅汀酸，提示臨床應(yīng)用副作用要少于第一、二代產(chǎn)品，但有中度至重度的刺激性副作用，如紅斑、燒灼感等。 維A酸內(nèi)服雖然有促進(jìn)正常角化、增強(qiáng)免疫、減少皮脂分泌等多種功能，但維A酸局部外用主要是產(chǎn)生一種角質(zhì)層剝離劑的作用。因可抑制張力原纖維合成，減少角化細(xì)胞間的接觸，從而使角質(zhì)細(xì)胞易溶。局部應(yīng)用維A酸通過完整皮膚的吸收率<5％，但若皮膚破損、潰爛時就會使吸收率增大，由于維A酸進(jìn)人體內(nèi)后儲存在肝臟，然后再與肝臟生產(chǎn)的蛋白結(jié)合并以這種結(jié)合形式進(jìn)入血循環(huán)，若肝損害則有礙于蛋白的產(chǎn)生并限制了維A酸的正常轉(zhuǎn)運(yùn)，高濃度的維A酸對肝有毒性，最終可導(dǎo)致肝硬化，所以有肝功能不良者即便是外用維A酸也應(yīng)小心，尤其是當(dāng)皮膚破潰時。外用劑型的0．1％他扎羅汀凝膠的療效優(yōu)于0．05％他扎羅汀凝膠，但停藥后的持續(xù)效應(yīng)0．05％優(yōu)于0．1％他扎羅汀凝膠。0．05％和0.l％的他扎羅汀凝膠與膚輕松治療斑塊型銀屑病均有效，在改善斑塊厚度方面、減少鱗屑方面兩者療效基本相似，在改善紅斑方面他扎羅汀凝膠不如膚輕松，但停藥后的持續(xù)效應(yīng)，他扎羅汀凝膠遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于膚輕松，可持續(xù)達(dá)12周之久。 無論短期或長期服用該類藥物均有不同程度的脫發(fā)、唇炎、韌帶及肌腱鈣化等毒副作用。具體講：①早期主要是皮膚黏膜反應(yīng)，口唇干燥和唇炎發(fā)生率占88％，面部紅斑、瞼結(jié)膜炎、口干、眼干等于燥癥均高于30％。是因不同的維生素A受體沒有被選擇性地激活而引起。這也與維A酸減少皮脂分泌的藥效作用有關(guān)。②一般對肝無毒性，但長期應(yīng)用可引起肝損。用藥者中5％出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶增高，但僅10％有嚴(yán)重或持續(xù)性變化，發(fā)生嚴(yán)重肝毒性約1％；20％～30 %發(fā)生高甘油三酯血癥或LDL／HDL比例升高。維生素A以維A酸形式被肝臟儲存，再以維A酸結(jié)合蛋白形式釋放進(jìn)入循環(huán)，肝損害有礙于后者的產(chǎn)生并限制其運(yùn)轉(zhuǎn)正常。高濃度的維生素A對肝臟有毒性，最終可導(dǎo)致肝硬化，所以長期大量服用維生素A、或原有肝損害、或兩者均有者，易產(chǎn)生肝毒和神經(jīng)毒。神經(jīng)毒性的表現(xiàn)以頭痛、記憶力減退、行走不穩(wěn)為主，甚者可出現(xiàn)構(gòu)語障礙及共濟(jì)失調(diào)。但停藥后，上述癥狀可消失。③長期應(yīng)用可引起骨質(zhì)疏松、骨骺閉鎖、骨膜與肌腱鈣化、骨肥厚癥、骨生成遲緩，其發(fā)生率均<15％。④動物實(shí)驗(yàn)中異維A酸的致畸主要發(fā)生在脊椎系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)臟，胚胎毒性表現(xiàn)為流產(chǎn)和死產(chǎn)，其致畸率大于反應(yīng)停，約占25．6％。⑤他扎羅汀與其他維A酸類藥物比較，上述出現(xiàn)血脂異常、骨毒性等常見的副作用明顯降低，動物口服他扎羅汀實(shí)驗(yàn)表明，低劑量耐受性好，但高劑量、長期給藥這些副作用也會出現(xiàn)。此外，需要注意與其它藥相互作用的關(guān)系：與維生素A合用易引起維生素A過多綜合征；與四環(huán)素合用可出現(xiàn)所謂“假腦瘤”，表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、頭痛、頭暈、視覺障礙，停藥后可恢復(fù)；與皮質(zhì)類固醇合用，也可出現(xiàn)上述現(xiàn)象。 表1幾種維A酸治療指數(shù)的比較表
維A酸類藥物 高維生素A癥 抗乳頭瘤效果 治療指數(shù)
全反式維A酸 80mg/kg 400mg/kg 80/400-0.2 異維A酸 400mg/kg 800mg/kg 400/800-0.5 阿維A酯 50mg/kg 25mg/kg 50/25-2.0 (依曲替酯) 阿維A 100mg/kg 50rag/kg l00/50-2.0 (依曲替酸) 奠維A胺 100mg/kg 50mg/kg l00/50-2.0 芳香維A酸乙 0.1mg/kg 0.05mg/kg 0.1／0.05-2.0 酯
注：治療指數(shù)是腹腔給藥后，引起高維生素A癥的每日最低量×14天，與引
起乳頭瘤消退50％的維A酸的量之比(每周一次，用2周)。
臨床應(yīng)用
體卡松和新體卡松主要用于治療膿皰型、紅皮病型等嚴(yán)重型銀屑病，新體卡松的作用比體卡松強(qiáng)，可用于體卡松治療不效的患者。體卡松和新體卡松都有明顯的口干唇燥的副作用，可給予滋陰潤燥的中藥緩解其副作用。體卡松、新體卡松可與PUVA聯(lián)合治療銀屑病，兩者有協(xié)同作用，因此可減少PUVA的照射次數(shù)和治療時間。若長期服用體卡松藥，待停藥后1年或更長時間內(nèi)仍可在血中測出極低量、無臨床意義的藥物濃度，但此對育齡婦女仍有實(shí)際影響。新體卡松的親脂性低于體卡松，排出速度快，所以致畸危險期短，停藥1個 月后即可安全受孕，此是新體卡松的最大優(yōu)點(diǎn)。體卡松一般成人用量每公斤體每天0.75～1.0mg，治療量的體卡松可使血藥濃度達(dá)到200～800ng／ml。新體卡松的成人用量一般每公斤體每天50～75mg，療程在1個月以上，維持量每天25～30mg。在治療過程中皮損變化如下：第1周，炎癥反應(yīng)增加，表皮細(xì)胞內(nèi)、外水腫，但嗜中性粒細(xì)胞的游走性降低。第1～第2周，棘層仍肥厚。第2～第3周，顆粒層恢復(fù)了角質(zhì)透明顆粒，張力細(xì)絲數(shù)目增加，真皮水腫減輕，毛細(xì)血管擴(kuò)張減少，周圍幾乎無炎癥細(xì)胞浸潤，一直到第6周，炎癥細(xì)胞繼續(xù)消退，棘層肥厚逐漸消退。雙盲對照表明，給予每天20～50rng的新體卡松與同量體卡松的療效相同。芳維A酸乙酯的活性比其他維生素A類幾乎強(qiáng)1000倍，可用于體卡松治療無效的銀屑病。一般用量為每公斤體重每天0．002mg。 外用0．1％他扎羅汀主要是改善紅斑和鱗屑癥狀，對斑塊厚度影響不大。對斑塊狀銀屑病患者可進(jìn)行他扎羅汀加UVB聯(lián)合治療，每周3次，聯(lián)合應(yīng)用比單用效果好，皮損厚度、鱗屑、紅斑均明顯改善，且耐受性好，未見光毒反應(yīng)。也司用他扎羅汀與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合外用，早晨外用1次他扎羅汀凝膠、晚上外用1次中或高效糖皮質(zhì)激素，可提高他扎羅汀治療輕、中度斑塊狀銀屑病的療效和患者對他扎羅汀的耐受力。此外，他扎羅汀凝膠在改善紅斑方面不如膚輕松，但停藥后的持續(xù)效應(yīng)優(yōu)于膚輕松，兩藥配合使用可提高療效。 二、維生素D類藥物 維生素D屬于脂溶性維生素，常見的有兩種：源于維生素D2的骨化醇(Calcifer01)和源于維生素D3的膽骨化醇(Cholecalciferol)。維生素D2。的前身是存于酵母等低植物中的麥角固醇，經(jīng)紫外線照射后變成維生素D2；維生素D3的前身是存在于人和大多數(shù)動物組織中，人皮膚中含有其前身物7一脫氧膽固醇，經(jīng)紫外線照射后變成維生素D3。維生素D3在肝臟細(xì)胞線粒體中的25-羥化酶作用下，羥化變成25-羥維生素D3 [25-(OH) D3]，再經(jīng)腎臟羥化成l，25-(OH) 2 D3及24，25-(OH) 2 D3。1，25-(OH) 2 D3是Vit D3的生物活性型，對維持體內(nèi)鈣、磷代謝平衡及骨的礦化起重要作用，被臨床用于治療腎病性骨營養(yǎng)不良、甲狀旁腺功能減退、抗VitD佝僂病等。在臨床治療上述病變時發(fā)現(xiàn)該維生素D類似物治療銀屑病有效，但因?qū)Ω哐}的副作用有顧慮而未能應(yīng)用，此后開始對其類似物進(jìn)行探索，使其在治療銀屑病方面更有前途。臨床上常用于治療銀屑病的維生素D3類似物有3種：骨化三醇(Calcitri01)、他骨化醇(Tacalcit01)、鈣泊三醇(Calcit)otri01)。 骨化三醇是維生素I)3的生物活性形式，是此類藥物中較早用于治療銀屑病的藥物。骨化三醇在生理濃度下即能抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增生，骨化三醇與維生素D3受體結(jié)合后司以控制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其分化，它是通過與細(xì)胞內(nèi)受體蛋白結(jié)合而發(fā)揮作用，這種受體蛋白屬于雌激素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、維A酸類蛋白受體基因家族成貝，存在于許多類型細(xì)胞膜上，包括血液循環(huán)中活化的B、T淋巴細(xì)胞；正常皮膚中除角質(zhì)層外，所有表皮形成細(xì)胞、皮膚附屬器細(xì)胞、皮膚中50％～60％的朗格漢斯細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞均表達(dá)該受體。骨化三醇以濃度依賴方式那制Thl的IFN-γ分泌，并抑制Th克隆分泌的IL-4和IFN-γ，其抑制IL-4的濃度是IFN-γ濃度的10倍，對Th2細(xì)胞克隆的IL-4分泌無作用，可直接抑制B細(xì)胞分泌免疫球蛋白，減少單核細(xì)胞粘附分子白細(xì)胞功能相關(guān)抗原(LFA～3)、細(xì)胞間粘附分子(ICAM-1)的表達(dá)。臨床表明外用骨化三醇治療銀屑病有效，但因易被吸收而引起骨鈣增高，所以限制了它的應(yīng)用。 鈣泊三醇是骨化三醇[1，25(OH)2D3]的類似物，是一種全新的維生素D3類似物，它與維生素D3受體的親和力與骨化三醇相同，但對血鈣影響極低，僅為骨化三醇的0.5％～1.0％。因?yàn)楸Ａ袅司S生素D3調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和抑制細(xì)胞增殖的作用，同時因其對鈣代謝的影響低于維生素D3100倍，而成為一種效理想的治療銀屑病藥。銀屑病患者的皮損與正常皮膚相比，基底層及基底層上方表皮細(xì)胞維生素D3受體表達(dá)顯著增強(qiáng)，同時細(xì)胞周期中G1期變異最大，G1期變短是造成銀屑病患者表皮細(xì)胞增殖速度過快的決定性因素，而細(xì)胞周期素(CyclinDl)、周期蛋白依賴性激酶(CDK4+)、周期蛋白依賴性激酶抑制物(P16)是G1期的主要調(diào)控因子，正常人皮膚中CyclinDl、CDK4的mRNA不表達(dá)或僅在基底層弱表達(dá)，而P16的mRNA于表皮全層強(qiáng)表達(dá)；而銀屑病皮損中，其CyclinDl、CDK4的mRNA于表皮全層強(qiáng)表達(dá)，P16的mRNA僅在棘層上部弱表達(dá)。鈣泊三醇可以降低其過高表達(dá)的維生素D3受體水平、使其CyclinDl、CDK4在mRNA和蛋白質(zhì)水平上的表達(dá)均被下調(diào)，而P16被上調(diào)。這是由于活化的VitD3及衍生物與角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合形成復(fù)合物，通過與特異的DNA結(jié)合部位，即靶基因啟動區(qū)域內(nèi)的VitD反應(yīng)元件結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄而實(shí)現(xiàn)。鈣泊三醇可抑制體外IL-1誘導(dǎo)的小鼠胸腺細(xì)胞的增生，減少銀屑病患者表皮中IL-6含量，抑制單核細(xì)胞、T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IL-6、IFN-αIFN-γ等淋巴因子，選擇性地抑制IL-1誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖，抑制角質(zhì)形成細(xì)胞上的IFN-γ誘導(dǎo)HLA_DR的表達(dá)及粘附分子的表達(dá)等。因在單核細(xì)胞、激活的T及B淋巴細(xì)胞也有高親和力的VitD3受體，外用鈣泊三醇后能調(diào)節(jié)單核、巨噬細(xì)胞的功能，抑制花生四烯酸從中性粒細(xì)胞中釋放，抑制炎癥細(xì)胞的游走，使表皮、真皮炎癥浸潤減輕。在角質(zhì)形成細(xì)胞增殖試驗(yàn)中，分別加入骨化三醇、鈣泊三醇1×10-8M，孵育2周，與正常對照組相比，觀察放射標(biāo)記的胸苷摻入的DNA，以測抑制細(xì)胞增殖情況，結(jié)果骨化三醇使DNA減少71％、鈣泊三醇減少64 %，細(xì)胞數(shù)也相應(yīng)減少。觀察包殼蛋白陽性率，以測誘導(dǎo)表皮細(xì)胞分化情況，結(jié)果骨化三醇為328％、鈣泊三醇為388 %。活檢發(fā)現(xiàn)：銀屑病患者用藥l周后，多形核白細(xì)胞明顯減少；2周后表皮增生細(xì)胞明顯減少；4周后角蛋白16+細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞減少；但CDl4+細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞受影響。動物實(shí)驗(yàn)表明：鈣泊三醇在肝臟經(jīng)歷快速代謝，鼠、小豬的口服半衰期為12～60min。鈣泊三醇于1987年由丹麥利昂制藥公司合成，1991年開始在歐洲一些國家上市用于治療尋常型銀屑病，主要用于治療輕度到中度的斑塊型銀屑病，其療效類似中效或強(qiáng)效的皮質(zhì)類固醇軟膏。他骨化醇對維生素D3受體親和力及體外療效與骨化三醇相似，而誘發(fā)高血鈣、皮膚刺激等的副作用小。1×10-7 M的他骨化醇可使90％的細(xì)胞生長被抑制，59％的細(xì)胞DNA合成受抑制，分化細(xì)胞從6．4％上升到24．1％。 此類藥物的副作用主要是局部皮膚刺激，表現(xiàn)為燒灼、瘙癢、紅斑、脫屑、干燥。腎功能不全者，或超大量大面積使用，或患者已存有鈣代謝輕度紊亂，可出現(xiàn)高血鈣、高尿鈣癥，表現(xiàn)為頭痛嗜睡、肌無力、惡心嘔吐等。皮損改善后即停止用藥，雖然沒有如停用糖皮質(zhì)激素樣的反跳現(xiàn)象，但銀屑病仍然可以逐漸復(fù)發(fā)，所以一般需要繼續(xù)間歇性地使用以維持療效。 臨床應(yīng)用 臨床研究表明外用鈣泊三醇的濃度為0．005％較好，此濃度療效明顯優(yōu)于0．0025％，而與0．010％無明顯區(qū)別。一般每日早晚2次，外用面積在體表面積的40％以內(nèi)，劑量每周不超過100g時安全度很高，鈣代謝不會受到影響，可不必監(jiān)測血、尿鈣的水平。用藥后1周內(nèi)皮損改善不明顯，并且容易出現(xiàn)皮膚刺激性副作用，2周后開始出現(xiàn)效果，同時副作用減輕，4周左右時效果顯著，一般6周為一療程?？膳c糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單一用藥。臨床醫(yī)生對本藥的總體評價是：基本痊愈率為27．8％、顯著改善率為49．1％。對慢性斑塊型銀屑病患者，采用鈣泊三醇與倍他米松聯(lián)合應(yīng)用的療效優(yōu)于單用藥，即每天早晨用鈣泊三醇軟膏1次、每天晚上用0．1％倍他米松戊酸酯。 外用0．005％鈣泊三醇觀察治療慢性斑塊狀銀屑病患者長達(dá)一年的報道，未發(fā)現(xiàn)類似皮質(zhì)類固醇樣的皮膚萎縮和反跳現(xiàn)象，總有效率為95％左右，證明鈣泊三醇對慢性斑塊狀銀屑病不失為一種安全有效的外用藥。對尋常型斑塊狀銀屑病患者進(jìn)行為期6個月的治療，結(jié)果顯效率為54．1％，有效率為93．3％。對尋常型、穩(wěn)定期、皮損面積<體表面積的50％，2周內(nèi)未曾用過皮質(zhì)類固醇和鈣劑的患者，每天外涂2次，每周用量不超過100g。結(jié)果顯示，鈣泊三醇軟膏在穩(wěn)定期銀屑病中具有良好的療效，臨床顯效率和有效率分別在78．0％左右、96．7％左右，有效以上的評價率達(dá)94％以上。以鱗屑減少為最快最多，依次為浸潤、紅斑。用藥2～4周時效果顯著，6周后改善減緩。療效優(yōu)于皮質(zhì)類固醇，且無反跳現(xiàn)象。有10％的患者用藥后出現(xiàn)局部潮紅、瘙癢、灼熱及干燥，但反應(yīng)較輕而短暫，不需處理。另一報道，每晚外涂0．0015％骨化三醇觀察治療皮損面積超過體表面積10％的穩(wěn)定期斑塊型或紅皮病型銀屑病患者，進(jìn)行為期2．4個月±1個目治療，PASI計分顯示，治療區(qū)治療指數(shù)減少60．8％±3．0％；12個月后，90.9％呈現(xiàn)卓越或中等以上療效，9．1％有輕度改善。組織學(xué)檢查，治療區(qū)皮損角層厚度明顯變薄，顆粒層明顯，且無白細(xì)胞滲入，毛細(xì)血管周圍僅有少許淋巴細(xì)胞浸潤。 第二節(jié) 腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物 腎上腺糖皮質(zhì)激素(簡稱糖皮質(zhì)激素)是目前應(yīng)用最廣泛的藥物，用于治療銀屑病的劑型除單一成分的注射劑、口服片劑、外用膏霜外，還有大量外用復(fù)合劑，商品名繁雜。尤其是此類外用藥，因見效快、止癢效果明顯，普遍被患者選用。因該類藥物有明顯的反跳現(xiàn)象和副作用，加大了臨床治療難度。氫化可的松、可的松為糖皮質(zhì)激素的代表藥，兩者的區(qū)別是前者在C11是羥基，后者是氧。天然存在的糖皮質(zhì)激素第1、2碳原子之問是單鍵，而絕大部分人工合成品是不飽和的雙鍵，雙鍵在體內(nèi)進(jìn)行加氫還原滅活反應(yīng)降低，所以藥物作用較強(qiáng)。為提高局部作用，這些糖皮質(zhì)激素多引入了疏水性化合物基團(tuán)(縮醛基或縮酮基)或者以短鏈脂肪酸進(jìn)行了酯化。如：曲安奈德、糠酸莫美他松、丁酸氫化可的松等。局部應(yīng)用皮質(zhì)激素是臨床最常見的處方藥，但長期應(yīng)用會出現(xiàn)皮膚萎縮和毛細(xì)血管擴(kuò)張。以往對此類藥的研究重點(diǎn)在增強(qiáng)藥效，近年來重點(diǎn)轉(zhuǎn)到提高藥物的效益與危險的比率上，即充分利用皮質(zhì)激素的抗炎作用的同時減少其抗增生作用，以減少萎縮的發(fā)生。如由此產(chǎn)生的糠酸莫米松對皮膚萎縮現(xiàn)象僅相當(dāng)于1％的氫化可的松。臨床可注重選用此類外用藥，但還需考慮銀屑病的皮損類型以及以往所用過的藥物情況。 生理狀態(tài)下，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時，下丘腦分泌促皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，刺激垂體合成、釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌，ACTH入血循環(huán)后促使‘腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞合成、分泌皮質(zhì)醇增多，血循環(huán)中皮質(zhì)醇迅速上生，可高出正常情況下10倍，皮質(zhì)醇人血循環(huán)后，對CRH起到負(fù)反饋?zhàn)饔谩ＵＨ死硐氲那闆r下每天分泌的皮質(zhì)醇約10mg，外周靜脈血中皮質(zhì)醇的含量有明顯的晝夜變化，上午8點(diǎn)時平均約為16μg／100mg，下午4點(diǎn)時平均約為4μg／100mg，即清晨最高，以后逐漸下降，至午夜達(dá)最低點(diǎn)，凌晨2～3點(diǎn)隨著ACTH自發(fā)分泌的增加，血中皮質(zhì)醇又升高，呈一定的晝夜節(jié)律。超生理劑量的皮質(zhì)醇則產(chǎn)生免疫抑制作用，當(dāng)每天外源性給予糖皮質(zhì)激素量大于20mg皮質(zhì)醇或其等效藥量時，將會抑制丘腦一垂體一腎上腺軸的分泌功能，若給藥<1個月，停藥后此功能尚可在48小時內(nèi)恢復(fù)；若給藥>1個月，此功能會被深度抑制，血中ACTH水平極低，致使腎上腺皮質(zhì)萎縮，甚至在停藥1～2年內(nèi)都沒有明顯的恢復(fù)。如用強(qiáng)的松每天30mg，持續(xù)1周以上；或用氫化可的松每天200～300mg，持續(xù)3天以上，一般垂體功能的恢復(fù)需要3～5個月，腎上腺皮質(zhì)對ACTH起反應(yīng)的機(jī)制恢復(fù)則需要6～9個月，甚至更長。此時病人多無表現(xiàn)，但一旦遇到應(yīng)激情況，可出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克等腎上腺危象。 糖皮質(zhì)激素的靶細(xì)胞非常廣泛，除胸腺與淋巴細(xì)胞外還有骨骼肌、平滑肌、成纖維細(xì)胞、肝、腎、心、胃等。糖皮質(zhì)激素的抗炎及免疫抑制作用是多種因素的綜合結(jié)果，錯綜復(fù)雜，并存在明顯的種族差異，因此在將動物實(shí)驗(yàn)資料引用于人類時應(yīng)特別注意。糖皮質(zhì)激素的抗炎作用原理有①抑制前列腺素(PGs)的合成；②降低血管張力和毛細(xì)血管的通透性；③穩(wěn)定溶酶體膜、干擾補(bǔ)體激活；④抑制吞噬細(xì)胞功能及肉芽組織形成。糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用原理有①使胸腺萎縮、T淋巴細(xì)胞分化受阻；②抑制淋巴細(xì)胞的功能；③抑制細(xì)胞因子及受體的產(chǎn)生；④可以阻礙一種或多種補(bǔ)體成分附著于細(xì)胞表面。糖皮質(zhì)激素的系統(tǒng)性不良反應(yīng)有①類腎上腺皮質(zhì)亢進(jìn)癥和藥源性腎上腺皮質(zhì)功能不全；②誘發(fā)和加重感染、促使腫瘤形成；③對消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)有影響，可誘發(fā)或加重胃及十二指腸潰瘍，長期服用還可引起失眠、欣快、幻覺等；④糖皮質(zhì)激素可抑制成骨細(xì)胞活力，降低骨骼中膠原的合成，促進(jìn)膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨質(zhì)形成發(fā)生障礙，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，尤以兒童、老人、絕經(jīng)期婦女多見，嚴(yán)重時可發(fā)生自發(fā)性骨折。長期大量使用糖皮質(zhì)激素還可以引起缺血性骨壞死，以股骨頭壞死最多見；⑤糖皮質(zhì)激素可以抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的有絲分裂，降低DAN合成速率而使皮膚變薄、細(xì)胞變小，對銀屑病的細(xì)胞增殖及鱗屑的形成有抑制作用。 可的松局部應(yīng)用無效，這是因?yàn)榭傻乃杀匦柙诿傅淖饔孟罗D(zhuǎn)化為氫化可的松后才能發(fā)揮藥效，這種轉(zhuǎn)化只有在體內(nèi)可以進(jìn)行，皮膚上不能進(jìn)行，所以可的松內(nèi)用有效外用無效。丙酮縮去炎松，是第一個具有局部活性的鹵族化合物，對銀屑病有特殊的抗炎活性。氟氫可的松、氟甲松龍比氫化可的松的活性強(qiáng)4～6倍，被稱為第二代糖皮質(zhì)激素。隨后17-戊酸倍他米松、膚輕松問世，也是含氟的糖皮質(zhì)激素，被稱為第三代。17-丁酸氫化可的松、17-戊酸氫化可的松不含氟，藥效與含氟的第二代相似，但副作用小，被稱為第四代。丙酸倍他米松、丙酸氯倍他索是強(qiáng)效化合物，治療作用大，副作用也大，被稱為第五代。20世紀(jì)90年代初，budestmide問世，是一種不笛氟的強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，被稱為第六代。外用糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制與內(nèi)服相似，但也有其特點(diǎn)：①誘導(dǎo)脂皮質(zhì)素的產(chǎn)生，脂皮質(zhì)素的功能是調(diào)節(jié)磷脂酶A2的活性，磷脂酶A2是一個使花生四烯酸從磷脂中釋放出來的酶，所以調(diào)節(jié)磷脂酶A2的活性是調(diào)節(jié)皮膚炎癥反應(yīng)過程強(qiáng)弱的關(guān)鍵。糖皮質(zhì)激 激素誘導(dǎo)脂皮質(zhì)素產(chǎn)生，脂皮質(zhì)素抑制磷脂酶A2活性，從而抑制花生四烯酸的釋放。實(shí)驗(yàn)表明，用0．05％索康封包銀屑病斑塊24小時后，局部花生四烯酸的濃度下降，這一作用一周后變得更加明顯。將0．6％戊酸倍他米松用于銀屑病皮損，幾小時后磷脂酶A2的活性減弱。②各種糖皮質(zhì)激素都可使豚鼠皮膚中的朗格漢斯細(xì)胞明顯減少，并且可以完全取消部分朗格漢斯細(xì)胞亞群表面Ia抗原(相當(dāng)于人的MHCⅡ)表達(dá)，或?qū)γ舾屑?xì)胞亞群有細(xì)胞分解作用。③IL-1存在于表皮，在表皮合成，當(dāng)紫外線照射時可釋放，參加炎癥反應(yīng)。在試管內(nèi)，當(dāng)人的角質(zhì)形成細(xì)胞暴露于氫化可的松時，IL-1釋放減少，這是由于氫化可的松降低了IL-1的基因轉(zhuǎn)錄所致。局部外用糖皮質(zhì)激素也可產(chǎn)生系統(tǒng)性副作用，如用0．05％的丙酸氯倍他索(特美膚)每天2g，一周左右即可引起晨起皮質(zhì)激素的減少。對此可通過檢測血清皮質(zhì)醇來監(jiān)控，檢測清晨9點(diǎn)左右的血清皮質(zhì)醇水平，如果大于或等于6μg／100ml時則可繼續(xù)用藥；如果低于此水平，需給予ACTH以觀察腎上腺皮質(zhì)對其反應(yīng)情況，有反應(yīng)時血清皮質(zhì)醇必然升高，繼續(xù)用藥尚可安全，若血清皮質(zhì)醇升不起來，說明腎上腺皮質(zhì)對ACTH反應(yīng)低下，必須停藥。外用糖皮質(zhì)激素的局部副作用除皮膚萎縮變薄、易感染或感染擴(kuò)散外，最常見的還有：①顏面痤瘡樣改變和口周皮炎，尤其是女性患者更易發(fā)生。②變應(yīng)性濕疹樣皮炎，可由糖皮質(zhì)激素本身引起，也可因其基質(zhì)、添加劑引起。③長期在眼周圍使用大量強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，可以誘發(fā)青光眼。 激素類藥無論內(nèi)服還是外用都需要逐漸減量、緩慢停藥。外用藥的強(qiáng)度除與藥物本身性質(zhì)有關(guān)外，還與其藥物基質(zhì)、治療對象有關(guān)，同一種制劑對濕疹、皮炎、銀屑病會有不同的結(jié)果，我們將一般認(rèn)為從強(qiáng)到弱的排列順列表如下(見表2、表3)，以供參考： 表2不同激素影響皮膚血管收縮程度的比較(皮膚蒼白試驗(yàn))  此主題相關(guān)圖片如下：
表3外用糖皮質(zhì)激素強(qiáng)弱分級 此主題相關(guān)圖片如下： 
臨床應(yīng)用 內(nèi)服糖皮質(zhì)激素治療銀屑病引起反跳現(xiàn)象是普遍現(xiàn)象，臨床分析顯示，其用藥時間為1～8個月，停藥后反跳快，復(fù)發(fā)率高，一般在停藥后3～6周即見復(fù)發(fā)。反跳后多數(shù)患者病情加重迅速，復(fù)發(fā)者因?qū)に禺a(chǎn)生依賴，對其他藥物敏感性明顯降低，治療更為困難，以致不得不重新使用激素或免疫抑制劑來控制病情。青少年長期應(yīng)用激素可使骨質(zhì)疏松、骨骼發(fā)育不良等。紅皮病型、膿皰型銀屑病的發(fā)生與糖皮質(zhì)激素減量、停藥過快有密切關(guān)系，無論采用中西藥何種治療方法，患者多因免疫力下降而反復(fù)發(fā)作，提高免疫力是控制復(fù)發(fā)的前提。 外用糖皮質(zhì)激素方法有單一療法、間歇沖擊療法及與其他制劑聯(lián)合療法。 單一療法：糖皮質(zhì)激素吸收率受體表部位皮膚類型的影響，若以前臂的吸收率為l％，那么頭皮的吸收率為4％、前額為6％、陰囊為42％，而掌跖則<1％。所以對掌跖、四肢部位相對小面積、斑塊型皮損可選用超強(qiáng)度皮質(zhì)類固醇，待皮損變薄后改用中低強(qiáng)度的糖皮質(zhì)激素，皮損消退后再改為弱度的糖皮質(zhì)激素，其他部位的局部性皮損可參照上述應(yīng)用尺度來酌情處理。 間歇沖擊療法：間歇沖擊療法是據(jù)情選用適當(dāng)?shù)耐庥锰瞧べ|(zhì)激素，每日2次，連用2～3周或待皮損消退85％以上，然后于每周周末連續(xù)外涂3次，每次間隔12小時，如星期六上午、下午及星期日上午各一次，以避免耐藥性與反跳。 聯(lián)合療法：聯(lián)合用藥可以增加療效而減輕副作用，如與蒽林合用治療頑固性損害和頭皮損害，與煤焦油或水楊酸合用可使角化過度的表皮變薄而增加糖皮質(zhì)激素的利用度，與鈣泊三醇合用可減少鈣泊三醇對皮膚刺激的副作用和糖皮質(zhì)激素使皮膚萎縮的副作用。 臨床研究顯示，艾洛松(0.1％莫米松糠酸酯軟膏)的藥物活性發(fā)生在用藥的開始，尤其是在開始的2天內(nèi)，每日1次給藥與每日2次給藥所致療效無明顯區(qū)別，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素司以在角質(zhì)層儲存一段時間，短時問給予已足夠產(chǎn)生所要求的治療反應(yīng)。外用尤卓爾(17α氫化可的松霜)治療銀屑病的效果與外用萌爾夫(他骨化醇軟膏)的效果相似。 第三節(jié)抗腫瘤及抑制免疫藥物
抗腫瘤藥物又稱為細(xì)胞毒藥物，因?yàn)樗麄儗哂性鲋衬芰Φ募?xì)胞均有毒性，能有效地將處于分裂、增殖的細(xì)胞殺死，分裂率越高、增殖越快的細(xì)胞，受損越大。血細(xì)胞、黏膜細(xì)胞、表皮基底細(xì)胞、骨細(xì)胞等都是在生理狀態(tài)下具有增殖能力的細(xì)胞，所以無論使用抗腫瘤藥物的治療目的是什么，對這些細(xì)胞都將受到不同程度的殺傷。因白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的生長期遠(yuǎn)遠(yuǎn)短于紅細(xì)胞、表皮細(xì)胞，當(dāng)使用細(xì)胞毒性藥后，在表皮細(xì)胞尚未受到抑制時，具有免疫作用的白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞就已被殺傷，連續(xù)用藥后還要損傷紅細(xì)胞等，所以抗腫瘤藥物本身就有抑制機(jī)體免疫功能的作用，僅是因?yàn)橹饕獞?yīng)用的范圍和目的是為了抗腫瘤，而不是像糖皮質(zhì)激素是為控制免疫反應(yīng)而已。隨著醫(yī)藥界對惡性腫瘤研究的深入發(fā)展，此類新藥也在不斷地增多，既有成分明確的合成藥物，也有成分不明確的中藥，臨床應(yīng)用時應(yīng)盡可能地搞清楚其產(chǎn)生效果的機(jī)制，從藥物作用機(jī)制來分析臨床效果，結(jié)合臨床現(xiàn)象來預(yù)測病情發(fā)展趨勢、制定相應(yīng)的治療方案，不可僅以短期的臨床現(xiàn)象來斷定治療效果，否則對人體容易盲目地造成比銀屑病更大的損害。 根據(jù)抗腫瘤藥發(fā)揮細(xì)胞毒作用的原理及來源，可將我們常用的抗腫瘤及抑制免疫藥物分為抗代謝類、烷化類、抗生素嚴(yán)物類。銀屑病因有表皮過度增殖的病理現(xiàn)象，所以使用此類藥物的頻率很高，需要注意的是，銀屑病不是惡性疾病，此類藥物有一定毒性，一般是用于糖皮質(zhì)激素治療無效者，或用話皮質(zhì)激素有禁忌證的、病情嚴(yán)重的患者。
一、抗代謝類 (一)白血寧(aminopterine)、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) 白血寧與甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，對二氫葉酸還原酶有強(qiáng)力抑制作用，使二氫葉酸不能變成四氫葉酸，從而使脫氧尿苷酸生成脫氧胸苷酸的過程受阻，因此阻斷了DNA及RNA的合成，是一種周期特異性抗癌藥物，主要?dú)⑺捞幱?span style="">S期的細(xì)胞，即殺死處于快速分裂的細(xì)胞，同時具有很強(qiáng)的免疫抑制作用，對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有明顯的療效。銀屑病存在表皮增殖過度的病理現(xiàn)象，此類藥可以明顯地抑制增殖期的表皮細(xì)胞而改善銀屑病的表皮癥狀，尤其對關(guān)節(jié)型銀屑病，可達(dá)到關(guān)節(jié)、皮損同時改善的目的。白血寧于1951年開始臨床用于治療銀屑病，因其副作用較大，后被MTX取代，1971年美國FDA批準(zhǔn)MTX可治療嚴(yán)重型的銀屑病。體外實(shí)驗(yàn)表明MTx明顯抑制增殖的淋巴樣細(xì)胞，特別是激活的T細(xì)胞，而對表皮細(xì)胞作用微弱，這是因該類藥對分裂繁殖比率高的細(xì)胞作用強(qiáng)的性質(zhì)決定的。當(dāng)MTX的血藥濃度達(dá)1×10-7～5×10-7mol／L，與淋巴樣細(xì)胞接觸24小時后，淋巴樣細(xì)胞系被殺傷達(dá)95％以上，而角質(zhì)形成細(xì)胞被殺傷不足10 %。銀屑病患者血中增殖的淋巴細(xì)胞比正常人增多，說明體內(nèi)增殖的被激活的淋巴樣細(xì)胞是MTX治療銀屑病的主要靶細(xì)胞。對用傳統(tǒng)的治療方案及糖皮質(zhì)激素局部治療無效的銀屑病患者，可用MTX治療。在服用MTX時加服葉酸，不僅不影響銀屑病的治療，還可以防止胃腸道反應(yīng)和巨紅細(xì)胞貧血的發(fā)生。MTX治療銀屑病起作用的量是每日2．5～25mg，一次服251ng以下劑量吸收良好，超過25mg時胃腸吸收不穩(wěn)定。一般服藥后1～1．5h達(dá)血濃度高峰值，其半衰期為4．5h，60％～90％的原藥從腎臟排泄，10％以下從膽汁排泄，單劑量口服后血中藥物水平，在腎功能正常者，其發(fā)揮生物學(xué)作用約維持1天。 此藥的治療量與中毒量很接近，故在應(yīng)用時需注意安全，其重要的不良反應(yīng)為急性骨髓抑制，特別是老年患者、有腎臟損害和(或)葉酸缺乏者容易發(fā)生，也可能是用藥過量或藥物相互作用等原因造成的。長期應(yīng)用的危險是肝纖維化，包括肝纖維化和肝硬化，這與氨甲蝶呤的累積量相關(guān)。其他潛在的不良反應(yīng)有惡心、厭食、頭痛、發(fā)熱、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、出血和肺纖維化等。如果患者有肝腎疾患、妊娠、血液病應(yīng)禁用，具有潰瘍病、急性感染、飲酒過度者應(yīng)慎用。由于本品對肝臟的損害有時不能通過測定肝功能反映出來，必要時需進(jìn)行肝穿刺活體檢查，所以容易被漏診?？煽紤]通過檢測血清中Ⅲ型膠原蛋白氨基端肽原的水平或用肝掃描和超聲攝影來代替肝臟組織活檢，以利于監(jiān)測長期服用MTX后對肝臟的影響。動物試驗(yàn)表明服用磷脂酰膽堿可防止肝損害。MTX誘發(fā)的肝硬化是非進(jìn)行性的，研究表明當(dāng)肝硬化首次發(fā)現(xiàn)時，MTX的累積量為590~9980mg，平均3130mg， 直至最后一次就診或死亡時，平均累積量為5885mg。另外需要注意MTX與其它藥物相互問的作用關(guān)系，MTX吸收后有50％～60％與血漿蛋白結(jié)合，磺胺可從蛋白中置換出MTX，使其毒副作用增加；萬古霉素、新霉素、制霉菌素能減少30％～50％TMX的吸收；非甾體抗炎藥如水楊酸類既可置換與蛋白結(jié)合的MTX，又在腎小管競爭抑制MTX的排泄，青霉素、保泰松也抑制MTX從腎小管排泄，故臨床用此類藥時要警惕可能增加MTX的毒性；此外其他葉酸拮抗劑竺增加其毒性；并須注意禁止與其他骨髓抑制劑合用；酒精和肝毒性藥可增加該藥致肝損害的危險性；單用于治療銀屑病時不增加發(fā)生皮膚癌的危險性，但可增加PUVA誘發(fā)皮膚癌的危險。 臨床主要用于治療紅皮病型、膿皰型、關(guān)節(jié)型銀屑病，一般治療初期采用靜脈給藥，病情控制后部分采用口服給藥。一般療程，紅皮病型8周左右、泛發(fā)性膿皰型12周左右，尋常型在4周左右。復(fù)發(fā)時問最短1周、最長2年，再用甲氨蝶吟仍然有效。臨床結(jié)果顯示，甲氨蝶呤的顯效率在75％左右，對關(guān)節(jié)型銀屑病效果好。MTX的肝毒限制了它的使用，因而發(fā)展局部MTX制劑受到重視，但MTX屬水溶性藥，不易滲透過角質(zhì)層，藥物達(dá)到靶組織的濃度不足，影響了臨床療效。最近一種新的MTX衍生物——Trimetrexate(TMTX)已出現(xiàn)，它為脂溶性，可經(jīng)被動擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，具體臨床效果尚在觀察。 (二)6一巰基嘌呤(puri—nethol，6一MP)、硫唑嘌呤(aza—thioprine，Aza或AZP) 6一巰基嘌呤是次黃嘌呤的硫酸鹽衍生物，而硫唑嘌呤則是用硝咪唑取代6一MP的氫而形成的衍生物。比較兩者抑制抗小鼠的自發(fā)花環(huán)形成細(xì)胞抗體形成的劑量反應(yīng)曲線時發(fā)現(xiàn)Aza在等劑量時比6一MP更有效，且毒性更小。本類藥物干擾嘌呤代謝的所有環(huán)節(jié)。因能阻斷次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)橄汆堰屎塑账峒傍B嘌呤核苷，故抑制嘌呤核苷的合成，進(jìn)而抑制細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成。本品主要作用于細(xì)胞周期的s期?？诜笱杆俦谎趸癁榱螂逅?，在24～48小時內(nèi)有60％自尿中排出，少量分布于肝、腎、脾，可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，有一定蓄積作用。Aza曾被用于治療多種皮膚病，一般用于對糖皮質(zhì)激素療效不佳者，治療銀屑病的療效不及甲氨蝶呤，但也有用甲氨蝶呤無效而用Aza有效者。一般初始量為每公斤體重每日1～2mg，分1～2次口服。維持量為初始量的一半或最小有效量，需服用6～8周才見效。副作用主要是骨髓抑制和致畸。 (三)羥基脲(hydroxyurea，HU) 羥基脲系尿素的衍生物，為核苷酸還原酶抑制劑。其作用機(jī)制是抑制核苷二磷酸還原酶，阻止核苷酸還原為脫氧核酸，從而抑制脫氧核糖核酸的合成，而不干擾核糖核酸或蛋 白質(zhì)的合成，殺害S期細(xì)胞?？诜o藥吸收較好，血中藥物濃度不到1小時即可達(dá)高峰，然后迅速下降，一次給藥后在24小時內(nèi)排出50％～80％。本品對頑固性銀屑病和膿皰型銀屑病均有肯定療效，能減輕全身性膿皰性銀屑病的膿皰、發(fā)熱和中毒癥狀。短期用藥，其毒性作用較甲氨蝶呤小。成人一般用量為每日0．5g，分2次口服。毒性反應(yīng)主要有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、眩暈、倦怠和性欲減退，但肝、腎很少受累，但腎功能不良者仍需慎用。個別病例可產(chǎn)生畸胎。治療銀屑病多是用于因用MTx出現(xiàn)肝損害時，一般在用藥后4～5周內(nèi)就可獲得療效。 (四)阿糖胞苷(Cytarabine，Ara—C) 阿糖胞苷又名愛力生、賽德薩、阿扎立平等。阿糖胞苷經(jīng)脫氧胞苷激酶催化及磷酸化成為胞嘧啶阿糖胞苷及磷酸阿糖胞苷，為一種抗嘧啶類抗代謝物，它能抑制DNA多聚酶，阻斷胞嘧啶核苷酸還原為脫氧胞嘧啶核苷酸，因而抑制DNA合成，但對RNA和蛋白質(zhì)的合成無顯著影響。為S期的周期特異性藥物，并對G1／S及S／G2轉(zhuǎn)換期有作用。治療銀屑病用口服劑，一般用量為每公斤體重每日125～200mg。 二、烷化類 烷化劑可與DNA上親核基團(tuán)結(jié)合，可使DNA的雙鏈斷裂，亦可與RNA及蛋白質(zhì)結(jié)合，干擾細(xì)胞增殖，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。烷化劑對免疫反應(yīng)的影響與質(zhì)、量、給藥方案的不同而異。 (一)環(huán)磷酰胺(cyclophosphamidnm，CPM、CTM、CY) 環(huán)磷酰胺又名癌得星、環(huán)磷氮芥等。環(huán)磷酰胺于1958年在增殖中的細(xì)胞，一次注射100mg／kg以上劑量即能減少脾、胸腺、周圍血液中的淋巴細(xì)胞，且恢復(fù)較慢。能有力地抑制抗體反應(yīng)，包括胸腺依賴與非胸腺依賴性抗體。其作用與用藥時間極為重要，在免疫的第1～第4天給一次劑量可以產(chǎn)生最大效應(yīng)，但如果在免疫前或免疫4天后給藥，則幾乎不產(chǎn)生抑制作用。對細(xì)胞免疫反應(yīng)的復(fù)雜后果是根據(jù)它對T效應(yīng)細(xì)胞(Th)及T抑制細(xì)胞(Ts)的作用平衡的結(jié)果。動物給予高劑量環(huán)磷酰胺后可引起淋巴器官的萎縮，尤其是胸腺及脾， 以后脾臟即增生，形成脾腫大，而脾腫大時伴有Ts產(chǎn)生。大量長期應(yīng)用本品，繼發(fā)感染的產(chǎn)生率很高，這主要由于骨髓抑制后白細(xì)胞減少和免疫功能降低的緣故。環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物對腎小管直至膀胱的上皮細(xì)胞均有毒性。本品除有骨髓抑制外，還抑制生殖功能，殺傷精子、損傷卵巢，對于女性還可損傷毛囊引起脫發(fā)。因副作用較多，所以不推薦用于銀屑病。 (二)乙亞胺(ethylene diaininetetracetylimide，ICRF-154)、丙亞胺(razoxane，ICRFl59)、乙雙嗎啉(bimolan，AT-1727) 乙亞胺、丙亞胺、乙雙嗎啉三者為酰化劑類藥，作用機(jī)制可能是雙哌嗪二酮部分分解開，對氨基發(fā)生?；饔?，形成CO-NHR或與巰基形成一CO-SR，抑制細(xì)胞周期的C2和M期，抑制細(xì)胞內(nèi)DNA的合成，阻止細(xì)胞分裂，對增殖細(xì)胞作用明顯。此類藥對銀屑病有效，曾普遍用治療尋常性銀屑病，但停藥后緩解持續(xù)時間不長，有骨髓抑制、胃腸反應(yīng)等副作用，特別是該類藥可促發(fā)白血病的發(fā)生，故臨床上已不主張應(yīng)用。乙亞胺又名雙酮嗪，成人一般用量為每日300～400mg，分2～3次口服，一周內(nèi)服藥5～6天，停服1～2天，以減少毒性反應(yīng)，3~4周為一療程。丙亞胺又名雙哌嗪二酮丙烷，成人一般用量為每日100~150mg，分2～3次口服，該藥除對尋常型銀屑病有效外，對關(guān)節(jié)型、膿皰型銀屑病也有效，對關(guān)節(jié)趔銀屑病的療效可能優(yōu)于甲氨蝶呤和乙雙嗎啉。乙雙嗎啉的化學(xué)名為1，2-雙[N4-嗎啉甲基-3，5-二氧哌嗪]乙烷，為乙亞胺的衍生物，是在乙亞胺的分子上接上兩個對稱的嗎啉甲基而成，這樣可以增加乙亞胺的水解度，并能釋出嗎啉甲基，從而增加乙亞胺抑制DNA合成的作用，成人一般用量為每日0．6～0．8g，分3～4次口服。 臨床應(yīng)用報道，經(jīng)12家醫(yī)院進(jìn)行乙雙嗎啉治療銀屑病的療效評價：共971例患者，臨床基本痊愈率為46．6％，總有效率為90．52％?？诜棵咳找?span style="">0．6～0．8g為宜。并提出在銀屑病取得基本痊愈后，應(yīng)繼續(xù)一段較長時間服用維持量的乙雙嗎啉，或在好發(fā)季節(jié)使用治療量，以控制與防止銀屑病的復(fù)發(fā)，其乙雙嗎啉的副作用主要是白細(xì)胞減少，其次是消化道反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)肝功能異常及甲周色素沉著等。臨床結(jié)果表明，該類藥物治療銀屑病有效，但復(fù)發(fā)率很高，總復(fù)發(fā)率在95％左右，而且數(shù)年來不斷有因患銀屑病服用該類藥物而導(dǎo)致白血病的報道，綜合考慮還是盡可能不用此類藥物為好。 三、抗生素產(chǎn)物類 (一)環(huán)孢素A(cyclosprin A，CyA、CsA) 環(huán)孢素A又名環(huán)孢霉素A等。環(huán)孢素A是山道明的主要成分，是真菌的代謝產(chǎn)物，為第三代新型強(qiáng)力免疫抑制劑。1972年從真菌中提取、1980年完成化學(xué)合成的一種環(huán)狀多肽化合物。本品可逆性地抑制Th細(xì)胞功能，抑制其生成各種淋巴因子；抑制T和B淋巴細(xì)胞的增殖和分化。體內(nèi)吸收后，多蓄積于皮膚和脂肪組織，常用于多種組織器官移植的排斥反應(yīng)的預(yù)防及一些免疫性疾病的治療，對嚴(yán)重型銀屑病有較好的療效，但限于對糖皮質(zhì)激素?zé)o效者。環(huán)孢素A在體外試驗(yàn)中顯示，能抑制人表皮細(xì)胞組織型胞漿素原激活物(tPA)mRNA的轉(zhuǎn)錄，而tPA涉及到細(xì)胞的生長、分化和穗動。環(huán)孢素A可干擾抗原或致裂原觸發(fā)的T細(xì)胞激活過程。因此能抑制細(xì)胞及體液免疫，它主要的靶細(xì)胞是Th，對B細(xì)胞的直接作用很小。環(huán)孢素A作用的靶位可能是細(xì)胞因子基因，干擾細(xì)胞因子的產(chǎn)生及分泌，減少T細(xì)胞誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1及IL-l誘導(dǎo)的IL一2的產(chǎn)生，進(jìn)而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子ICAMl的表達(dá)，但是卻有利于Ts細(xì)胞的產(chǎn)生。已證實(shí)CsA治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎和銀屑病性皮損有效，CsA對銀屑病治療的主要效果不是對角質(zhì)形成細(xì)胞的直接作用，而是針對CD4+T細(xì)胞及其有關(guān)的細(xì)胞因子而產(chǎn)生的作用。CsA與其細(xì)胞內(nèi)的受體蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，然后與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合，抑制IL-2基因轉(zhuǎn)錄，阻斷T細(xì)胞的活化，使T細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生下降。體外試驗(yàn)表明口服治療劑量的CsA對角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖無直接影響，主要是通過抑制T細(xì)胞及其信號傳導(dǎo)物而作用于角質(zhì)形成細(xì)胞。但對移植于裸鼠身上的人表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，CsA在體內(nèi)對人角質(zhì)形成細(xì)胞有直接抗增殖作用。該藥被認(rèn)為是短期系統(tǒng)治療有效的最佳藥物，能迅速而完全清除銀屑病，但遠(yuǎn)期療效不理想。其制劑有口服和靜脈注射兩種，口服吸收不完全，其生物利用率僅為靜脈給藥的30％。但治療皮膚病多用口服制劑，劑量在每公斤體重每日3～5mg之間，分2次口服。一般認(rèn)為每公斤體重每日5mg較少引起毒副作用，口服后血藥濃度在35小時達(dá)高峰，半衰期為19小時。主要在肝臟中代謝，通過膽汁清除。肝酶誘導(dǎo)劑，如利福平、巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、補(bǔ)米酮、灰黃霉素、雙苯內(nèi)酰脲、磺胺類藥等可增加其肝臟代謝而降低其血藥濃度；紅霉素、酮康唑、伊曲康唑、二性霉素乙、甲氰咪胍、地爾硫革、雄激素、雌激素、大劑量強(qiáng)的松龍等，可降低其肝代謝而增加其血藥濃度和毒性；氨基苷類、非甾體類抗炎藥、二性霉素乙等，可增加其腎毒作用。服用本藥期間應(yīng)避免食用高鉀食物(新鮮果汁、新鮮豌豆、脫脂奶粉等)、避免服用高鉀藥物、避免飲酒。銀屑病皮損內(nèi)局部灃射環(huán)孢素A有效，但因注射部位疼痛所以不太現(xiàn)實(shí)，現(xiàn)在一有臨床試驗(yàn)有效的外用藥ascomycin即將上市。 該藥不良反應(yīng)的總發(fā)生率為30％～55％，其藥效與毒副作用很接近，血漿濃度不能低于100ng／ml，在200ng／ml以上才起到好的治療效果，但因個體吸收易變，所以血漿濃度波動很大不易掌握。當(dāng)血中濃度高于400ng／ml時，則易出現(xiàn)腎毒，當(dāng)高于600ng／ml易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。短程治療者有5％～26％發(fā)生高血壓，可用鈣離子阻斷劑治療，因鈣離子阻斷劑不干擾環(huán)孢素代謝。腎毒是其嚴(yán)重的毒副作用，腎毒性是劑量相關(guān)性的，藥物濃度的峰值與。腎毒性相關(guān)，長期使用CsA可引起腎小球?yàn)V過率下降25％，僅部分可逆，以問質(zhì)纖維化和閉塞性血管病變?yōu)樘攸c(diǎn)，患者的敏感性是發(fā)生腎毒的主要因素。此外還有肝毒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性及致癌性，后者主要見于因器官移植而用本品者，此類患者中淋巴瘤的發(fā)生率為其他病人的28～49倍，但不排除與糖皮質(zhì)激素合用有關(guān)。 臨床治療結(jié)果表明，治療用藥量越大，療效越好、維持時間越長，但副作用也越大。中等嚴(yán)重程度的銀屑病，以每公斤體重每日3mg的起始量已足夠，分2次口服。嚴(yán)重患者以每公斤體重每日4mg為最合適的起始劑量，如病情需要每2周可增加每公斤體重每日0．5mg，最大可增加到每公斤體重每日5mg。為鞏固療效、防止復(fù)發(fā)不要很快停藥，見效后應(yīng)以母公斤體重每日1．5～3mg左右維持效果，若不采用維持量，幾乎100％復(fù)發(fā)。銀屑病誘導(dǎo)治療結(jié)束后停用環(huán)孢素者大多數(shù)在l～2個月內(nèi)復(fù)發(fā)，而改為維持量可較滿意地控制病情，但超過每公斤體重每日1．5mg才能取得維持效果，每公斤體重每日3mg是較合理的維持劑量。但需要注意的是，誘導(dǎo)與維持劑量差越大，復(fù)發(fā)越快。 為了減少副作用，尋求治療的最低有效劑量，以每公斤體重每日7．5mg、5mg、3mg進(jìn)行臨床觀察治療，研究顯示皮損改善率別為80％、65％、36％。以每公斤體重每日3mg、1．5mg、安慰劑進(jìn)行維持劑量治療時，觀察復(fù)發(fā)的百分率分別是：43％、79％、95％，復(fù)發(fā)時間分別為12±1周、9±1周、7±1周。 腎毒性是最常見的嚴(yán)重副作用，可引起’腎小動脈收縮，導(dǎo)致腎小動脈永久改變及腎問質(zhì)纖維化，因腎損害有慢性及不可逆性的危險，故環(huán)孢素治療銀屑病時療程不要超過2年。 (二)他克莫司(tacrolimtus，FK506) 他克莫司是一種新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，它與細(xì)胞內(nèi)的FK結(jié)合蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合，抑制IL_2產(chǎn)生，選擇性地抑制T淋巴細(xì)胞增殖及活化，其作用機(jī)制與環(huán)孢素相似，比環(huán)孢素效果強(qiáng)10～100倍。體外實(shí)驗(yàn)表明本藥有強(qiáng)烈的抗炎作用，能干擾IgE受體介導(dǎo)的反應(yīng)、干擾IL-2 mRNA的產(chǎn)生及T細(xì)胞生長因子的蛋白合成；特別是能顯著減少在銀屑病損害中增高的細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)IL-8，從而抑制表皮和真皮中中性粒細(xì)胞和活化T細(xì)胞的聚集。FK506的不良反應(yīng)與環(huán)孢素相同或低于環(huán)孢素，但口服造成的系統(tǒng)不良反應(yīng)仍然過大，故目前傾向于發(fā)展其外用制劑，外用療效與丙酸氯倍他索相似，但不會出現(xiàn)皮膚萎縮現(xiàn)象。最常見的副作用為輕度至中度的腹瀉、感覺異常和失眠，腹瀉可能與FK506的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的抗菌成分有關(guān)。 歐洲FK506多中心銀屑病研究組采用雙盲、安慰劑對照研究表明：前3周FK506與安慰劑有效率無差別，第6周、9周末FK506組PASI下降的患者數(shù)多于安慰劑，FK506最低有效劑量為每公斤體重每日O.lmg；第9周末FK506組PA-SI療效指數(shù)平均下降為83％，安慰劑組為47%，提示FK506療效明顯高于安慰劑。治療后隨訪的3周中，發(fā)現(xiàn)FK506組管發(fā)率逐漸上升，復(fù)發(fā)時間為數(shù)周至幾個月，類似于環(huán)孢素。 (三)SDZ281—240 SDZ281—240是大環(huán)內(nèi)酯類子囊霉素的一種，外用后可使銀屑病的臨床癥狀、組織病理等獲得明顯改善并恢復(fù)正常。SDZ281—240具有免疫抑制作用的機(jī)制可能與FK506一樣，通過阻斷鈣依賴的細(xì)胞內(nèi)信號及對共同的溶細(xì)胞的巨噬細(xì)胞素受體的結(jié)合性阻斷，最終導(dǎo)致對淋巴因子轉(zhuǎn)錄的抑制，并可通過干擾T細(xì)胞的早期活化達(dá)到免疫抑制作用。雙盲對照觀察治療銀屑病，結(jié)果顯示：外用1％SDZ281—240、0．1％SDZ281—240的效果與外用0．05％丙酸氯倍他索效果相似。并且發(fā)現(xiàn)SDZ281—240對鼠脾細(xì)胞增生活化有較強(qiáng)的抑制作用，但對人角質(zhì)形成細(xì)胞增生抑制作用很低。 (四)阿法賽特(alefacept，LFA-3Tip，Amevive) 阿法賽特是一種通過重組技術(shù)合成的，主要作用于T細(xì)胞上CD2的蛋白質(zhì)，含有LFA_3膜外第一區(qū)部分區(qū)和人IgGlFc部分。該藥作用于人體時，其中LFA-3膜外區(qū)部分區(qū)與表達(dá)CD2細(xì)胞表面的CD2結(jié)合，Fc部分與NK細(xì)胞表面FcyR結(jié)合，然后刺激NK細(xì)胞釋放顆粒酶B，再與穿孔素共l司作用使橋聯(lián)的CD2+靶細(xì)胞發(fā)生胞內(nèi)酶聯(lián)反應(yīng)使靶細(xì)胞凋亡；另外，還可阻斷CD2與LFA_3的結(jié)合，從而降低促使T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激作用。上述作用的結(jié)果，可減少銀屑病患者病灶部位以及周圍血循環(huán)中的活化T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，達(dá)到治療目的。 目前以該藥觀察治療銀屑病的病例數(shù)已超過1500例，多中心的Ⅱ期臨床顯示，治療170例慢性斑塊型銀屑病患者，隨機(jī)分為三組，分別每周靜脈給藥每公斤體重0．025mg、0．075mg、0．150rag，連續(xù)治療12周，結(jié)果均有效，有28例患者皮損全部或幾乎全部清除，所有患者都對該藥有極好的耐受性。病情緩解期平均在10個月左右，有的患者緩解期超過1年。藥代動力學(xué)表明，該藥的半衰期大約為5周，每周給藥1次，即可維持預(yù)期的血藥濃度。 (五)昂他克(denileukin diftifox，DAB389IL-2，Ontak) 昂他克是一種通過DNA重組技術(shù)合成的作用于IL-2R的融合蛋白，含有IL_2R結(jié)合區(qū)和白喉毒素分子部分。該藥與IL-2R結(jié)合后，使白喉毒素分子進(jìn)入到表達(dá)IL-2R的細(xì)胞中，引起細(xì)胞的死亡。該藥能選擇性的殺死活化的T淋巴細(xì)胞，因它對活化的T細(xì)胞的親和力是靜止T細(xì)胞的1000倍。多中心的Ⅱ期臨床顯示，治療嚴(yán)重斑塊型銀屑病患者的最小劑量可能是每公斤體重每日為5μg，2周內(nèi)給藥3天，連續(xù)8周。最常見的不良反應(yīng)有發(fā)熱、無力、皮疹、背痛、惡心、嘔吐。 第四節(jié)免疫調(diào)節(jié)劑 ， 理論上講免疫調(diào)節(jié)劑對銀屑病應(yīng)該有較好的療效，但實(shí)際療效都不高，且報道缺乏一致性。如許多報道用死卡介苗皮膚接種的方法治療銀屑病的總有效率在53．85％～95．8％之間，但也有治療銀屑病無效的報道。自身鱗屑、厭氧短棒桿菌、死卡介苗、麻疹活疫苗、多價葡萄球菌素、靈桿菌素及西咪替丁等藥也有類似的報道?？傊畣斡妹庖哒{(diào)節(jié)劑效果差，聯(lián)合用藥還可以。 一、菌苗類制劑 (一)卡介苗素(bacellus calmette-guerin vaccie，BCG) 卡介苗素又名唯爾本、卡提素等。本品是減毒的結(jié)核桿菌活菌體的熱酚乙醇提取物，含核酸、多糖等多種具有免疫活性物質(zhì)。卡介苗素在此的作用為，可增強(qiáng)T、B細(xì)胞的免疫功能；刺激T細(xì)胞增生；增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力及IL-1的產(chǎn)生，為非特異性生物免疫調(diào)節(jié)劑，有對抗工型變態(tài)反應(yīng)的作用。：用于治療銀屑病，肌注每次lmg，每周2～3次，3個月為1個療程。不良反應(yīng)較少，不良反應(yīng)與給藥量、給藥途徑、次數(shù)有關(guān)。 （二）短小棒狀桿菌菌苗(corynebacterium，CP) 短小棒狀桿菌菌苗又名短棒菌苗、可化舒等。本品是一種厭氧性革蘭陽性棒狀桿菌加熱及甲醛滅活制成的死菌苗，能非特異性地激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)它的粘附力和吞噬力。用于治療銀屑病，肌注初始0．5ml，每周2次，第二次1．0ml，若無嚴(yán)重反應(yīng)以后可每次2ml，20次為1療程。不良反應(yīng)：可引起寒顫、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、注射部位疼痛等，皮內(nèi)注射易產(chǎn)生肉芽腫，故不宜采用。 二、生物制劑 (一)胸腺素(thymosin) 胸腺素又名胸腺肽、胸腺F5、胸腺多肽等。胸腺素是胸腺分泌的幾種多肽素的總稱，藥用胸腺素是從小牛胸腺或血清中提取，現(xiàn)已有基因工程生產(chǎn)品。胸腺素可以使萎縮的淋巴組織復(fù)生。使用胸腺素的主要目的是誘導(dǎo)先天性無胸腺的T細(xì)胞分化、成熟，增強(qiáng)T細(xì)胞的功能。胸腺素有促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，刺激體內(nèi)幼稚T細(xì)胞成熟，并能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的功能，對體液免疫的影響甚微。臨床主要用于細(xì)胞免疫缺陷者，可輔助治療銀屑病。臨床單用胸腺素治療銀屑病者少，多是將其與肌注皮質(zhì)類固醇激素結(jié)合相用，以減輕激素的副作用。一般肌注每日或隔日2~20mg。本品不良反應(yīng)輕，偶爾有發(fā)熱、頭暈、皮膚發(fā)疹等。 (二)干擾素(interferon，IFN) 干擾素對銀屑病的作用機(jī)制主要有：①抑制細(xì)胞增殖：干擾素抑制細(xì)胞分裂的活性有明顯的選擇性，并且是可逆的，它并不阻斷細(xì)胞周期某個特定的相，而是延緩各相的進(jìn)展速度，有人認(rèn)為它對G1期的細(xì)胞更敏感。②免疫調(diào)節(jié)：干擾素對初次免疫抗體生成的影響取決于給干擾素的時間和劑量。給相同的中等藥量，若在免疫前4～48小時給藥，產(chǎn)生抑制免疫反應(yīng)；若在免疫后40～72小時給藥則產(chǎn)生增強(qiáng)免疫反應(yīng)，即在免疫反應(yīng)的早期起抑制作用，而后期起刺激作用。外源性干擾素可抑制小鼠的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)。干擾素在一定濃度的、大劑量的干擾素可以增強(qiáng)淋巴細(xì)胞表面組織相容性抗原及Fc受體的表達(dá)。③增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺傷作用：但是此作用可因前列腺素及氫化可的松而解除。干擾素與前列腺素是巨噬細(xì)胞功能的正負(fù)反饋調(diào)節(jié)劑。純化IFN-γ在單核細(xì)胞培養(yǎng)中可以刺激IL-1產(chǎn)生，從而引起IL-2的產(chǎn)生；反之，IL-2亦可刺激IFN一γ的產(chǎn)生。另一方面，IFN一γ本身具有明顯的巨噬細(xì)胞激活因子(MAF)的活性。 干擾素的不良反應(yīng)因給藥途徑、制劑純度及種類、給藥時問長短而異。主要有發(fā)熱、頭痛感冒癥狀和胃腸道反應(yīng)，1／3患者可有嗜睡、精神紊亂等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，此外可見皮疹、肝功能損傷、白細(xì)胞減少等。伊藤對1986—1997年問文獻(xiàn)報道因使用干擾素而誘發(fā)和加重的30例銀屑病進(jìn)行了統(tǒng)計分析，所使用的干擾素種類有IFN—α、IFNα-2a、IFNα-2b、IFN-β、IFN-γ，其中干擾素誘發(fā)銀屑病15例，使銀屑病加重14例，另1例不能肯定是誘發(fā)還是加重。30例患者中除2例皮損呈局限型外，其余均為全身泛發(fā)型。誘發(fā)時間是使用干擾素的11．8周±16．8周，致銀屑病加重的時間是使用干擾素的2．7周±1．3周。關(guān)于此作用的機(jī)制尚不明了，目前認(rèn)為IFN—a能使表皮細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度增高，CAMP／cGMP的比例失調(diào)可能會誘發(fā)或加重銀屑病。 臨床應(yīng)用報道，干擾素治療銀屑病的療效缺乏一致性，并且有明顯的副作用。臨床中?？梢姷姐y屑病患者因注射干擾素或胸腺肽而使皮損明顯加重，特點(diǎn)是用藥后1個月左右皮損加重，皮損易從點(diǎn)滴狀變?yōu)榘邏K狀，紅斑明顯增厚凸起，與用該藥前相比，皮損持久難消退。銀屑病患者本身處于免疫紊亂狀態(tài)，對一些異體物質(zhì)容易發(fā)生過激反應(yīng)，對個體來講干擾素、胸腺肽等畢竟是異體物質(zhì)，雖然從理論上講干擾素、胸腺肽等有提高免疫作用，但其作用的連帶反應(yīng)對銀屑病會有什么樣的作用并不了解，希望大家慎重使用或觀察使用。 (三)轉(zhuǎn)移因子(transfer factor，TF) 轉(zhuǎn)移因子是一種從正常人致敏的T淋巴細(xì)胞中提取的一種淋巴細(xì)胞因子，是一種雙螺旋RNA或可溶性多肽或多肽與多核苷酸復(fù)合物。天然的轉(zhuǎn)移因子存在于人體致敏的白細(xì)胞中，使用目的是把供者的某些免疫能力轉(zhuǎn)移給受者，以提高受者的細(xì)胞免疫功能，從而增強(qiáng)受體對疾病的抵抗力。轉(zhuǎn)移因子不能轉(zhuǎn)移體液免疫，僅選擇性地激活與遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)的T細(xì)胞。轉(zhuǎn)移因子是可透析的小分子物質(zhì)，當(dāng)它注入受者后能激活T細(xì)胞，一般在18～24小時就可以發(fā)生對相應(yīng)抗原的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，這種反應(yīng)可持續(xù)數(shù)月甚至一年以上。但作用原理尚不清楚。轉(zhuǎn)移因子來源現(xiàn)多用混合健康人外周血紅細(xì)胞、摘除的扁桃體、正常人外傷脾、正常產(chǎn)婦胎盤為制備原料，也用豬脾為原料。因此特異性不強(qiáng)，但可提高機(jī)體的免疫功能、恢復(fù)和增強(qiáng)機(jī)體的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)和細(xì)胞免疫，所以適用于原發(fā)性細(xì)胞免疫缺陷病及與細(xì)胞免疫缺陷有關(guān)的疾病。轉(zhuǎn)移因子治療銀屑病的療效報道缺乏一致性，加之所用的轉(zhuǎn)移因子的制備原料不同，更加使其難以對比分析。一般采用皮下注射，注射劑為1u／2ml，1u相當(dāng)于0．5g白細(xì)胞提取物。可注射于淋巴細(xì)胞回流較豐富的上臂內(nèi)側(cè)或腹股溝下端之皮下，每次1～2u，每周l～2次，3個月為1療程。本品不良反應(yīng)較少，偶見注射部位輕微脹痛、皮膚瘙癢、一過性腎功能損害等。細(xì)胞毒藥物和糖皮質(zhì)激素可使TF作用減弱或消失。 三、皮膚提取物 【一)氨肽素(ampeptide，elemlente) 本品取材于動物某部位皮膚的角蛋白，經(jīng)加工提取的含有18種人類必需氨基酸、肽類、多種微量元素。能與抗體、補(bǔ)體、備解素、干擾素等多種免疫物質(zhì)有協(xié)同作用，能增強(qiáng)機(jī)體代謝，促進(jìn)血細(xì)胞的增殖、分化，可明顯提高小白鼠血清溶菌酶的作用，可用于治療銀屑病。一般成人口服用量每次1g，每日3次?；緹o不良反應(yīng)，少數(shù)患者停藥后可出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。 (二)制銀靈(Zhiyinling) 制銀靈是復(fù)方氨肽素。是氨肽素與某些西藥成分組成的復(fù)方制劑。專用于治療尋常型銀屑病。成人口服甩量每次1．5g，每日3次。 (三)鱗屑多肽(scale Peptides) 鱗屑多肽又名甘加樂。鱗屑多肽是由銀屑病患者皮損部位脫落的鱗屑制成的注射液。用于治療各種類型銀屑病，2ml內(nèi)含1mg鱗屑多肽類物。一般皮下注射每次2～4ml，每日2次，可連用數(shù)月。無明顯不良反應(yīng)，但需注意，本品不能用于靜脈注射。 四、化學(xué)合成藥物 左旋咪唑(levamisole，LMS) 左旋咪唑又名腸蟲凈、驅(qū)蟲速等，作為廣譜驅(qū)蟲劑用于臨床。左旋瞇唑能誘導(dǎo)早期T細(xì)胞分化成熟，成為功能性T細(xì)胞。左旋咪唑在體內(nèi)具有類似胸腺素激素的作用，可促使裸鼠和切除胸腺的小鼠淋巴細(xì)胞增殖，具有抗炎、抗癌、抗病毒、抗慢性感染等。左旋咪唑的代謝產(chǎn)物OMPI則有游離基清除的作用，保護(hù)微管蛋白的完整性和功能，但大量的左旋咪唑卻抑制免疫功能。所以治療銀屑病以小劑量間斷口服為宜，一般成人每次50mg，每日3次，連服3天停藥4～7天，6個月為1療程。本品的不良反應(yīng)率小于5％，主要為腹痛、食欲不振等消化道反應(yīng)，其次為頭暈、失眠等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及紅皮癥型藥疹樣副作用。長期連用可造成粒細(xì)胞減少，停藥后可恢復(fù)。 第五節(jié)抗感染治療 一、抗麻風(fēng)藥物及抗瘧藥物 因銀屑病的病機(jī)不清楚，目前尚缺乏針對性的治療藥物，而有些抗感染類藥物本身含有多方面的作用機(jī)制，因此臨床上雖然不推薦用此類藥治療銀屑病，但也有用者。 (一)反應(yīng)停(thalidomide) 反應(yīng)停又名酞胺哌啶酮、沙利度胺、酞咪哌啶酮等。因?yàn)樽畛醣舅幰灾委熉轱L(fēng)為主，而被傳統(tǒng)地歸于抗感染類藥物。本品為谷氨酸衍化物，其作用機(jī)制是多方面的，可屬于一種非巴比妥類鎮(zhèn)靜劑，除有非特異性抗炎作用外，還有免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)作用、抗前列腺素作用等。因而被引用于治療銀屑病，成人一般用量為每日50~200mg，分2～3次口服，待癥狀控制后逐漸減量至每日25~100mg維持。本藥除可致畸外，當(dāng)服用總量超過50g后，可有約25％的患者發(fā)生不可逆性多發(fā)性周圍神經(jīng)炎。 (二)氨苯砜(dapsone，DDS) 氨苯砜又名二氨二苯砜、對位氨基雙苯砜。本藥是治療麻風(fēng)的傳統(tǒng)藥，到目前為止也還是治療麻風(fēng)的首選藥。它具有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。因而被用于治療尋常型銀屑病、泛發(fā)性膿皰型銀屑病。成人用量一般為每日50~200mg，分2～3次口服，待癥狀控制后逐漸減量，維持量為每日25～lOOmg，服藥6天停1天，每服3個月停藥半個月。本藥的不良反應(yīng)與個體差異、藥量、用法有關(guān)，一般為胃腸反應(yīng)和藥疹，較為多見的是造血系統(tǒng)的損害，以溶血、粒細(xì)胞減少及高鐵血紅蛋白癥為主。補(bǔ)充鐵劑、葉酸、維生素B12可減輕其副作用。因有致胎兒畸形和神經(jīng)毒作用，孕婦禁用，神經(jīng)病患者慎用。劑量過大可損害肝功，所以嚴(yán)重貧血者、肝腎功能受損者禁用。 (三)氯苯吩嗪(clofazimine) 氯苯吩嗪又名氯法齊明、克風(fēng)敏、里本靈等。氯苯吩嗪是wHO推薦的多菌型麻風(fēng)聯(lián)合化療的藥物之一。它除了具有干擾麻風(fēng)桿菌菌體的蛋白合成外，還具有抗炎及免疫抑制作用，可試用于泛發(fā)性膿皰型銀屑病，成人一般用量為每日100～200mg，分2～3次口服。不良反應(yīng)為致畸和多發(fā)性神經(jīng)炎。此外是皮膚色素沉著，一般在用藥一周后出現(xiàn)，停藥半年后消失。可有胃腸反應(yīng)、皮膚干燥，以及眼結(jié)膜、虹膜、角膜內(nèi)出現(xiàn)藥物結(jié)晶等。 (四)氯喹(chlorquine) 氯喹是抗瘧疾的基本藥物。除有阻斷紫外線穿透皮膚的功能外，還有免疫抑制作用、抗核因子反應(yīng)、抑制白細(xì)胞趨化、拮抗前列腺素等，因而被用于膿皰型銀屑病，成人一般用量為每日O．25～0．5g，分2～3次口服。副作用除胃腸反應(yīng)外，可有白細(xì)胞、血小板減少，頭痛、耳鳴等，積累量達(dá)200～300g時，可致角膜炎及視網(wǎng)膜損害，少數(shù)患者可出現(xiàn)心律失常。有報道兒童服用后使銀屑病加重。 二、抗生素類藥物 銀屑病患者常伴有上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎等，所以抗生素類藥物也是不可少的輔助性治療藥物。此外，泛發(fā)性膿皰性銀屑病患者需要酌情選用抗生素類藥物。 (一)青霉素(benzylpenicillin，penicillil G) 青霉素對因溶血性鏈球菌所誘發(fā)的急性點(diǎn)滴狀銀屑病效果好。用法、用量可參照一般呼吸道感染的處理方法即可。有研究人員認(rèn)為扁桃體炎和咽炎是引起小兒銀屑病的主要原因，可能是對細(xì)菌毒素發(fā)生的變態(tài)反應(yīng)，因此對小兒銀屑病可首選抗生素治療。 (二)頭孢曲松(ceftriaxone) 頭孢曲松又名羅氏芬、菌必治、頭孢三嗪等。本品為半合成第三代頭孢菌素，與青霉素有交*過敏反應(yīng)，其他不良反應(yīng)少?？捎糜谥匦头喊l(fā)性膿皰型銀屑病。成人一般用量為每日2～4g，靜脈滴注。 (三)紅霉素(erythromycin) 本品是青霉素最好的替代品。為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。對青霉素類藥物過敏者，可使用本藥。多用于掌跖膿皰疹型銀屑病。成人一般用量為每日250~500mg，分3～4次口服。 (四)甲砜霉素(thiamphenic01) 甲砜霉素又名硫霉素。本品是氯霉素的衍生物，對造血糸統(tǒng)有一定毒性，并可通過胎盤，所以孕婦及新生兒禁用。目前作為治療膿皰型銀屑病首選藥物之一。成人一般用量為每日500~1000mg，分3～4次口服。 第六節(jié)外用藥物 (一)地蒽酚(Dithran0l) 地蒽酚又名蒽林、二羥蒽酚、去甲基苛椏素。地蒽酚為人工合成的苛椏素類似物。外用可透過表皮，通過對細(xì)胞代謝酶的作用，阻礙有絲分裂，抑制DNA的合成；使角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)的線粒體形態(tài)發(fā)生變化而影響其功能；抑制調(diào)鈣蛋白活性和聚胺的合成，使表皮中cGMP下降，減緩表皮細(xì)胞分裂增殖速率。作用強(qiáng)度比苛椏素大3～5倍。地蒽酚治療銀屑病有80多年的歷史，該藥安全、經(jīng)濟(jì)、無系統(tǒng)不良反應(yīng)。對皮損有抗炎及抗增殖作用，但對正常皮膚卻又產(chǎn)生刺激性炎癥反應(yīng)。用于正常皮膚約48～72小時后會出現(xiàn)紅斑，持續(xù)7～15天之久，某些個體或用高濃度劑量時，24小時就會出現(xiàn)紅斑，48小時出現(xiàn)浸潤，而且這種反應(yīng)不被抗組胺藥和非甾體抗炎藥所改善，如氯苯那敏(撲爾敏)、阿司匹林等。在治療初期用低濃度至少5天，待皮膚適應(yīng)后，再換下一個濃度，遞增濃度從0．05％、0．1％、0．25％、0．5％、0．8％、1．0 %到3．0％。當(dāng)濃度超過3％～5％后，不會增加治療作用。治療期間，皮膚會增加對藥物刺激的耐受性，但似乎不會產(chǎn)生耐藥。使用方法有兩種：傳統(tǒng)方法，睡前外搽該藥，早晨洗去，白天用潤膚液使皮膚潤滑；短期接觸法，其理由為該藥透入皮損皮膚比非皮損表皮要迅速，短時問接觸能保持足夠的抗銀屑病活性，并可降低對周圍皮膚的刺激。具體方案很多，隨應(yīng)用時間和劑量而定，但經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)以30％濃度為終劑量的每日一次，每次20分鐘的漸強(qiáng)療法效果最佳。 (二)煤焦油(Coal Tar) 煤焦油又名煤餾油。煤焦油是煙煤干餾的副產(chǎn)品，外用能穿透完整皮膚，使感覺神經(jīng)末梢麻痹，達(dá)到止癢、鎮(zhèn)痛目的。在使用煤焦油的最初2～3周內(nèi)，對皮膚的作用是輕度的興奮和刺激作用，可刺激基底層細(xì)胞增殖，加速形成正常角質(zhì)層。但隨后煤焦油抑制表皮DNA合成和有絲分裂的作用逐漸顯現(xiàn)出來，當(dāng)用藥到6周左右，表皮開始萎縮，到第8周萎縮更明顯。1％～5％濃度為角質(zhì)促成劑、lO％~2O％濃度為角質(zhì)離解劑。商品有1％～5％的外搽劑；5％～20％濃度的軟膏、糊膏；1％的洗劑等。“澤它洗劑”含煤焦油1％，表面活性高、穿透性強(qiáng)，主要治療機(jī)制是抑制細(xì)胞DNA的合成，抑制細(xì)胞有絲分裂。因煤焦油中含有致癌物，尤其是苯并芘、苯并蒽、二苯并蒽等，雖然臨床上因外用煤焦油制劑而發(fā)生的皮膚癌的報道很少，但長期使用時要注意，尤其是當(dāng)煤焦油與紫外線聯(lián)合應(yīng)用時更需注意皮膚癌的發(fā)生。此外因本品有光敏性，使用時應(yīng)注意避光。 (三)氮芥(Nitrogen Mustard Meehlorethamine) 氮芥是烷化劑藥物，藥用其鹽酸鹽。本品易溶于水，但水溶液極不穩(wěn)定，必須現(xiàn)用現(xiàn)配，堿性環(huán)境下更易水解失效。本具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，用于治療銀屑病時，常配成 0.05％水溶液或酒溶液。濃度過高，接觸皮膚或黏膜可引起組織發(fā)泡、糜爛、壞死，甚至形成難愈性潰瘍。此外，本品有致突變、致畸作用，不可長期使用。商品有0．01％氮芥軟膏、溶液和2％芥子氣軟膏。芥子氣軟膏宜從低濃度開始選用，特點(diǎn)是顯效快，一般在1周后皮損消退，但復(fù)發(fā)也快，多次重復(fù)使用后可使皮損變得頑固、緩解期縮短、皮疹加重，甚者可產(chǎn)生紅皮病。大面積外涂時，因能被吸收而產(chǎn)生腎臟損害。 （四）白降汞(Hydrargyri Aminochlorium) 白降汞又名氯化氨汞、氯化汞銨等。汞離子能沉淀蛋白質(zhì)。白降汞與不同藥物組合可相對治療不同的病癥，如2.5％白降汞軟膏可用于治療膿皰病銀屑??；與硫磺配制成硫汞酊可用于治療白癜風(fēng)；與堿式硝酸鉍配制成復(fù)方白降汞霜可用于治療褐斑；常用于治療銀屑病的是白降汞與水楊酸配制成柳白膏及白降汞軟膏。長期大面積應(yīng)用可致吸收中毒。 (五)辣椒辣素(capsaicin，CP) 辣椒辣素是神經(jīng)介質(zhì)阻斷劑。辣椒辣素可阻止皮膚中由各種致紅斑原化學(xué)物質(zhì)所誘發(fā)的軸突反射性血管擴(kuò)張。辣椒辣素能減少來自所有神經(jīng)元(外周和中樞)的P物質(zhì)。外用辣椒辣素后可以導(dǎo)致P物質(zhì)合成減少，以及皮損中P物質(zhì)耗竭而達(dá)到抗炎作用，并可有效地抑制局部皮膚血管的擴(kuò)張。辣椒辣素主要用于尋常型銀屑病，對掌跖膿皰型和膿皰型銀屑病效果不明顯。一般治療尋常型銀屑病，外用0．025％辣椒辣素乳劑，每日4次，6周后，可獲得67％～82％皮損消退或明顯改善，該藥惟一的副作用是局部有燒灼感、潮紅，繼續(xù)用藥，副作用可減輕至消失。采用自身雙側(cè)單盲對照觀察，患者左側(cè)皮損用0．025％辣椒素霜，每日4次，右側(cè)皮損用0．1％氯氟舒松霜，每日2次，結(jié)果3周后，氯氟舒松霜側(cè)明顯好于辣椒素霜側(cè)。但6周后，兩側(cè)無明顯差異。 第七節(jié) 光 療 光療包括紅外線治療、紫外線治療、光化學(xué)療法三種。用于銀屑病的主要是后兩種。另外現(xiàn)有一種將光療、氧療、血療合為一體的“激光紫外光量子血氧療法”(又稱自血光量子療法、光量子血療法)也在此一并介紹。 (一)紫外線治療 紫外線的波長范圍為200～400nrn，可分為長、中、短三個波段。波長越短，被皮膚角質(zhì)層吸收和反射的比例越大，隨著波長的增加，透入皮膚的量增加、深度也增加。中波紫外線(uvb 290~320nm)主要在表皮，為角質(zhì)形成細(xì)胞吸收，僅小部分達(dá)到真皮上層。長波紫外線(UVA 320～400nm)可達(dá)真皮上、中部。皮膚在接受紫外線照射后，經(jīng)過2～6小時的潛伏期，于照射部位產(chǎn)生紅斑。潛伏期與照射劑量、紫外線波長有關(guān)，劑量越大，潛伏期越短；光波越短，潛伏期越短。紫外線治療銀屑病常有良好的療效，一般用于泛發(fā)性損害者。為提高療效常配以水療和外用藥物，所謂水療即在照射前進(jìn)行水浴，將皮屑剝掉，以增加光照強(qiáng)度。治療每天1次，一般治療2O～30次皮損即可消退。 (二)光化學(xué)療法(PUVA) 光化學(xué)療法為El服或外用8甲氧基補(bǔ)骨脂素(8 MOP)或5一甲氧基補(bǔ)骨脂素(5-MOP)或三甲基補(bǔ)骨脂素(TMP)，2小時后進(jìn)行長波紫外線照射。大量證據(jù)表明紫外線和PUVA治療銀屑病的基本機(jī)制是誘導(dǎo)T細(xì)胞亞群的凋亡。 補(bǔ)骨脂素是一種強(qiáng)的光敏物質(zhì)，其吸收光譜主要在長波紫外線的范圍內(nèi)，補(bǔ)骨脂素在長波紫外線的作用下，可與表皮細(xì)胞的DNA的胸腺嘧啶基發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，使細(xì)胞DNA的復(fù)制受到影響、核分裂活動減少、表皮細(xì)胞的增殖活動減慢，從而可以拮抗銀屑病的表皮增殖現(xiàn)象，同時也減少真皮抗原遞呈細(xì)胞。三甲基補(bǔ)骨脂素(TMP)是近年來發(fā)現(xiàn)的新的合成品，與8-MOP相比，口服后胃腸道反應(yīng)小，但外用光毒作用強(qiáng)，可使UVA照射劑量降低、療程縮短。5-MOP與同劑量的8-MOP相比較少發(fā)生紅斑反應(yīng)，極少有惡心和瘙癢，但當(dāng)劑量相同時，其血中濃度較8-MOP為低，所以臨床用量5一MOP大于8-MOP。 8-MOP的口服劑量一般按每公斤體重0．5～0．6mg計算，光照射劑量應(yīng)根據(jù)皮膚色素的深淺、皮膚對光的敏感性而定，一般以達(dá)到輕度的皮膚光毒反應(yīng)或亞光毒反應(yīng)為度，一般初次照射時問在15～20分鐘，以后逐漸增加至30～40分鐘，每日或隔日1次，維持治療期可每周照射2～3次；對于小范圍的損害，可用0．3％～0．5％的8-MOP或三甲基補(bǔ)骨脂素酒精溶液局部外用，涂藥后1～2小時進(jìn)行光療；也司在濃度為3～4mg／L的37度水中浸浴15分鐘后再照射。PUVA治療銀屑病的有效率高達(dá)90％以上，但治愈后若不進(jìn)行鞏固治療易復(fù)發(fā)，在1年內(nèi)發(fā)生的復(fù)發(fā)率占總復(fù)發(fā)率的800左右。復(fù)發(fā)率與病程、類型有關(guān)，病程在4年以上者復(fù)發(fā)率高、尋常型地圖狀銀屑病復(fù)發(fā)率高。 PUVA短期有可有瘙癢、紅斑、燒灼、頭痛、頭暈等副作用；遠(yuǎn)期則有增加皮膚光損害和產(chǎn)生皺紋、不規(guī)則的色素沉著和皮膚癌變的危險。PUVA可成為銀屑病患者皮膚癌變危險因素已在實(shí)驗(yàn)動物中得到了驗(yàn)證。因?yàn)閁V和PUVA可導(dǎo)致不同類型的DNA損害，從而產(chǎn)生獨(dú)特型的p53突變?；谏鲜鲈?，有下列情況者不要進(jìn)行光化療：①年齡小于18歲者和妊娠婦女。②曾服用過砷劑和正在服用免疫抑制劑者。③對日光過敏和患有卟啉病、白內(nèi)障者。④患有紅斑狼瘡、皮肌炎、干燥綜合征、天皰瘡、大皰性類天皰瘡等自身免疫紊亂性疾病者。⑤有黑色素瘤病史或家族史者。⑥有皮膚上皮細(xì)胞癌病史或家族史者。 (三)激光紫外光量子血氧療法 取患者靜脈血200ml于抗凝血袋內(nèi)，置于特制的透紫外線容器內(nèi)，照射lO~15min，同時容器內(nèi)以5L／min的高流量充氧，然后再將處理過的血液回輸給患者，每周2～3次，6～10次為1療程，療程間隔1～2周，一般需要1～2療程。臨床應(yīng)用報道，激光紫外光量子血氧療法可以提高患者的紅細(xì)胞變形能力，降低紅細(xì)胞壓積和血小板聚集力，加速血流，使微血管有效灌注條件全面改善；明顯降低銀屑病患者血清中白介素一2及可溶性白介素一2受體水平。 第八節(jié) 生物反饋療法 楊雪琴等報道應(yīng)用生物反饋放松訓(xùn)練法先后治療尋常型銀屑病31例和41例。方法：患者取平臥或坐位。以生物反饋儀顯示的肌電指標(biāo)為反饋信號，電極置于患者前臂或前額，治療開始時選擇5.oμV肌電預(yù)置值為放松訓(xùn)練目標(biāo)，然后根據(jù)患者放松情況調(diào)整，同時播放中國科學(xué)院心理室編制的“神經(jīng)-肌肉漸進(jìn)性放松訓(xùn)練”指導(dǎo)語，每次30分鐘，每周3次。訓(xùn)練結(jié)束時，由儀器打印出肌電變化情況，放松滿意的肌電在2．0μV以下，且肌電曲線平穩(wěn)。治療2個月判定療效，結(jié)果總有效率為84％。后期改進(jìn)治療和監(jiān)測方法，增加了2階梯運(yùn)動和3項(xiàng)反應(yīng)心率變異性的心電圖指標(biāo)，即RR間期(TRR)、在運(yùn)動負(fù)荷下RR間期的變動值(ATRR)、相鄰RR問期差的均方根的均數(shù)(rMSASD)，并設(shè)30例正常對照組。結(jié)果銀屑病組在治療前、中、后，3項(xiàng)指標(biāo)均明顯低于正常對照組}兩組經(jīng)生物反饋訓(xùn)練后其TRR、rMSASD均明顯提高，但患者組改善的程度比對照組更明顯；臨床獲愈者的3項(xiàng)指標(biāo)均有顯著改善。 第九節(jié) 其 他 一、麻醉療法 麻醉神經(jīng)可使尋常型銀屑病患者的皮損明顯好轉(zhuǎn)，但這種治療方法的遠(yuǎn)期療效不好，并且治療期間有一定危險，故不主張使用。臨床主要采用的方法有①靜脈注射麻醉：藥用洋金花生物堿或洋金花總堿+乙酰丙嗪+氯丙嗪或氯丙嗪十異丙嗪或氯丙嗪+異酰丙嗪等，使患者進(jìn)入麻醉狀態(tài)。也有用0．25％普魯卡因藥液10ml，緩慢推人靜脈，雖然不使患者進(jìn)入麻醉狀態(tài)，但以達(dá)到消除神經(jīng)系統(tǒng)對刺激的反應(yīng)。②硬膜外麻醉：常規(guī)在腰段做硬膜外穿刺，向硬膜外腔注射2％利多卡因等。③局部封閉療法：用普魯卡因藥液+強(qiáng)的松龍混懸液，注入皮損部位的皮膚基底部。 二、高壓氧和改善微循環(huán)療法 靜脈注射654—2可以改善微循環(huán)，所以對尋常型銀屑病患者的皮損有一定治療效果。高壓氧主要用于高原居住區(qū)的患者，特別來自平原地區(qū)的是移居者，對此治療反應(yīng)好。臨床觀察治療表明，高壓氧治療的效果優(yōu)于靜脈注射654—2的治療方法，雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但高壓氧組的副作用小。 三、自血療法 自血肌內(nèi)注射可產(chǎn)生非特異性脫過敏作用，本療法簡便易行，對銀屑病有一定的短期療效作用。具體方法是，從患者的肘部取靜脈血5ml，立即在臀部作深部肌內(nèi)注射，兩側(cè)交替進(jìn)行，隔日或每周2次，若無反應(yīng)，一次注射血量可增至10ml、15ml甚至20ml，每10次為一療程。對病程在1年內(nèi)的初發(fā)者、尋常型點(diǎn)滴狀者效果好。 四、透析療法 透析療法是治療因腎功能損害而使血液中代謝物滯留翅多者，其方法有血液透析、腹膜透析和口服透析液方法。國內(nèi)外皆有報道采用透析治療銀屑病，但其治療方案及治療效果差異很大，而且血液透析、腹膜透析治療過程復(fù)雜、*作規(guī)程嚴(yán)格，并且容易引起并發(fā)癥，需隨時觀察反應(yīng)，所以非重癥患者或伴有腎功能損害者，一般不主張應(yīng)用血液透析及腹膜透析法治療。口服透析液較簡單易行，安全性高，但單用效果不明顯，可與其他方法結(jié)合應(yīng)用。 第十節(jié) 各種療法的比較、評述及應(yīng)用 一、藥物聯(lián)合應(yīng)用時需注意的問題 聯(lián)合應(yīng)用可以減少其副作用而增加其療效。鈣泊三醇與糖皮質(zhì)激素、阿維A、環(huán)孢素及光療等都可聯(lián)合應(yīng)用；煤焦油、蒽林幾乎可與所有抗銀屑病的療法聯(lián)合應(yīng)用。但糖皮質(zhì)激素不可以與光療聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)闀黾悠p的復(fù)發(fā)率；光療也不可以與環(huán)孢素、甲氨蝶呤聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭稍黾訍盒阅[瘤的發(fā)生率；而且環(huán)孢素與甲氨蝶呤的聯(lián)合應(yīng)用是禁忌的，因兩者聯(lián)合應(yīng)用產(chǎn)生的免疫抑制作用太強(qiáng)大；甲氨蝶呤與阿維A聯(lián)合應(yīng)用對嚴(yán)重銀屑病很有效，但兩藥聯(lián)合應(yīng)用有嚴(yán)重的肝毒反應(yīng)，所以要慎用。此外提醒注意的是： (一)糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素是各型銀屑病常用的藥，有關(guān)糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合用藥是應(yīng)特別關(guān)注的。糖皮質(zhì)激素與維A酸類藥物聯(lián)合應(yīng)用時會抑制激素的抗炎活性；糖皮質(zhì)激素與環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用可使其作用和副作用均增加。因環(huán)孢素能降低肝臟代謝藥物的能力，可能是由于環(huán)孢素減少了肝細(xì)胞色素P450酶的數(shù)量也可能競爭抑制P450酶代謝糖皮質(zhì)激素，而使激素清除率降低半衰期延長。 (二)甲氨蝶呤的聯(lián)合應(yīng)用 甲氨蝶呤是關(guān)節(jié)型銀屑病常用藥，關(guān)節(jié)痛患者又易自行服用一些止痛藥或服用一些酒制中藥，因中醫(yī)有以酒活血的理論，但這些理論用于銀屑病患者是不適宜的，對正在服用甲氨蝶呤的患者更不適宜。因肝內(nèi)的脂肪必需與膽堿相互作用方可產(chǎn)生易于運(yùn)轉(zhuǎn)的卵磷脂從而減少脂肪肝的形成，甲氨蝶呤與乙醇(酒精)合用可干擾膽堿的合成，所以服用甲氨蝶吟的患者不可飲酒。乙醇不僅可增加甲氨蝶呤對肝臟的毒性，誘發(fā)肝硬化，而且還可抑制中樞神經(jīng)導(dǎo)致昏迷；吲哚美辛(消炎痛)能抑制腎內(nèi)前列腺素Ez(PGEz)的合成，從而抑制腎內(nèi)血管緊張肽原酶的釋放，使血管擴(kuò)張作用減弱，腎內(nèi)血流量減少，甲氨蝶呤也由腎排泄，當(dāng)與吲哚美辛類藥物合用后灌人腎內(nèi)的甲氨蝶呤也相應(yīng)減少，造成腎的甲氨蝶呤的排出率降低，從而增加了甲氨蝶呤的毒性。已有甲氨蝶呤與吲哚美辛或布洛芬聯(lián)用引起急性腎功能衰竭的例案；與保泰松聯(lián)合應(yīng)用而增加甲氨蝶呤的毒性的例案；與水楊酸類藥物(阿司匹林、水楊酸鈉等)聯(lián)合應(yīng)用后增高了抑制造血系統(tǒng)的副作用的例案，這可能是水楊酸類藥物使甲氨蝶呤從血漿蛋白結(jié)合中置換出來，使有生物活性的游離型甲氨蝶呤增高，毒性也隨之增強(qiáng)。加之水楊酸類藥與甲氨蝶呤均從腎小管排泄，相互競爭，如水楊酸鈉可使甲氨蝶呤的排泄減少35 %，增加了甲氨蝶呤在血漿中的濃度。 (三)光療的聯(lián)合應(yīng)用 UVB與UVA兩者聯(lián)合應(yīng)用可以縮短治愈時間，但遠(yuǎn)期療效與單獨(dú)使用差別不大。UVB與煤焦油聯(lián)合應(yīng)用方法稱為Goeckerman療法，UVB與蒽林聯(lián)合應(yīng)用方法稱為Ingram療法，兩種聯(lián)合應(yīng)用方法皆可提高療效，PUVA與葸林聯(lián)合可加速治愈。UVB與維A酸聯(lián)合治療可使銀屑病迅速治愈，并使累積的UVB量降低；PUVA與維A酸聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，可使PUVA治療次數(shù)減少到三分之一，UVA的總累積量減少一半以上，而且復(fù)發(fā)率不高于單獨(dú)使用PUVA的治療，對PUVA治療抵抗的患者，聯(lián)合應(yīng)用也有效果。UVB或pUVA與鈣泊三醇聯(lián)合應(yīng)用可促使皮損消退，取得很好的療效。在對慢性斑塊型銀屑病治療中顯示，UVB與鈣泊三醇聯(lián)合應(yīng)用比蒽林聯(lián)合應(yīng)用效果好，但鈣泊三醇必須在照射后外用，若照射之前用藥，一些患者可出現(xiàn)難以忍受的反應(yīng)。PUVA與MTX聯(lián)合應(yīng)用療效顯著，但應(yīng)注意MTX可誘發(fā)光敏，臨床主要用于治療一般方法治療無效的，泛發(fā)型膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病，常能獲得滿意的療效，在皮損消退后應(yīng)單獨(dú)用PUVA進(jìn)行維持治療。uVB與局部糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療時，早期可加速療效，照射10次后，與單用UVB無區(qū)別，達(dá)到痊愈的照射次數(shù)并不減少，反而病變復(fù)發(fā)較早，故不宜作常規(guī)聯(lián)合治療。PuVA與局部糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療可以較低的UVA總劑量獲得較高較迅速的治愈效果，但復(fù)發(fā)率較高。因光療與環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用可造成免疫監(jiān)視功能紊亂，故不宜提倡。 表4聯(lián) 合用藥表 此主題相關(guān)圖片如下： 
二、常用藥物治愈后緩解期的持續(xù)時間 有關(guān)環(huán)孢素A的報道基本一致，一般持續(xù)時間在6~8周。初次控制劑量與維持劑量差越大，復(fù)發(fā)越快，適當(dāng)給予維持量可使銀屑病病情的緩解時間延長，一般認(rèn)為超過每公斤體重每日1．5mg才能取得較好的維持效果，每公斤體重每日3mg是較合理的維持劑量。采用甲氨蝶呤治愈后，一般持續(xù)時間在2～6個月，其中45％在停藥后的6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后病情加重，需要住院治療。阿維A酸的平均持續(xù)時間在8周左右。外用藥維持時間最長的是他扎羅汀，0．05％的他扎羅汀和0．1％他扎羅汀，停藥后12周內(nèi)的復(fù)發(fā)率，前者是37％后者是18％。其次是鈣泊三醇，平均復(fù)發(fā)時間為43．3天。局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇的維持時間報道不一致，55％在停藥后12周內(nèi)復(fù)發(fā)，多數(shù)發(fā)生在停藥后1個月復(fù)發(fā)，6個月內(nèi)有80％復(fù)發(fā)。總之，目前對糖皮質(zhì)激素的副作用，尤其是較大的反跳性已有了較明確的認(rèn)識，雖然外用糖皮質(zhì)激素的現(xiàn)象還比較普遍，但內(nèi)用糖皮質(zhì)激素的現(xiàn)象明顯減少。但隨著新藥的不斷產(chǎn)生，由于經(jīng)驗(yàn)不足，臨床上出現(xiàn)了一些使用不合理的現(xiàn)象，如對一般患者給予甲氨蝶呤、環(huán)孢素A，造成不應(yīng)有的副作；只從簡單的理論上來認(rèn)識胸腺肽、干擾素等生物制品，臨床不分患者具體情況而通用之，造成皮損加重等。雖然甲氨蝶呤的療效及持續(xù)時間都有一定優(yōu)勢但副作用大，并且多是不可逆性副作用，所以非嚴(yán)重的關(guān)節(jié)型銀屑病患者不要采用?？梢哉f環(huán)孢素A的治療作用與它的副作用及遠(yuǎn)期的副作用相比，對銀屑病患者來講，治療作用遠(yuǎn)不如副作用影響大，所以臨床應(yīng)慎重使用。以目前臨床司使用的藥物來講，促細(xì)胞分化劑是一類比較有效、副作用相對較小的藥物。 表5 邵長庚的報道(中國醫(yī)科院皮研所) 此主題相關(guān)圖片如下： 
三、臨床常用藥的評價 臨床結(jié)果顯示，內(nèi)服藥以維A酸類的新體卡松較好，但因仍存在一定的副作用和易復(fù)發(fā)性，這可能是與維A酸類藥對骨代謝影響有關(guān)，銀屑病本身存在骨鈣含量降低的問題，維A酸也可促使骨鈣降低，因?qū)堑挠绊懕憩F(xiàn)滯后于皮膚，所以長期或大量服用對銀屑病會有適得其反的作用。當(dāng)然維A酸類的副作用與糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤相比還是輕的，所以對病情嚴(yán)重者可酌情使用，對一般患者盡可能不用或少用。銀屑病的發(fā)生和加重與精神因素關(guān)系密切，所以生物反饋療法是應(yīng)提倡的一種治療方法。目前外用藥的品種很多，最多的是糖皮質(zhì)激素及糖皮質(zhì)激素與其他藥物混合制成的復(fù)合性藥臂，甚至一些化妝品中也含有激素或其他免疫抑制劑，外用糖皮質(zhì)激素有明顯地降低表皮營養(yǎng)副作用，這對銀屑病很不利，雖然外用可以很快使皮損得到緩解，但停藥后皮損易加重。促細(xì)胞分化劑中的維生素A類衍生物與維生素D類衍生物相比，后者比前者好些，因維A酸類外用有一定的表皮剝脫作用，而不完全是促分化作用，在這方面鈣泊三醇類外用藥要好些，更適宜銀屑病患者的應(yīng)用。 國外對藥物對引屑病的臨床作用進(jìn)行過大量的調(diào)查工作，這些調(diào)查的結(jié)果對我們臨床用藥是有意義的，因?yàn)楸徽{(diào)查者都是治療銀屑病的專家，而且他們沒有我們國內(nèi)使用中藥的干擾，可以比較客觀地說明問題。他們的調(diào)查經(jīng)過和結(jié)果是：有關(guān)銀屑病局部和系統(tǒng)聯(lián)合療法的調(diào)查表被分發(fā)到世界各地的100位皮膚科醫(yī)生，他們大多工作于3級醫(yī)療中心，每月共治療約3000~4000例患者，他們或是這方面的專家，或是近3年發(fā)表過有關(guān)銀屑病方面的論文。要求他們反映出局部、系統(tǒng)和／或聯(lián)合療法治療斑塊型尋常型銀屑病，治療8周的安全性和療效的情況。結(jié)果表明，他們均使用過聯(lián)合療法，但比例各不相同，82 9／6醫(yī)生使用此療法少于一半時間；雖然僅有少數(shù)醫(yī)生將外用鈣泊三醇與其他系統(tǒng)用藥聯(lián)合使用，但是共同的觀點(diǎn)提示，這一療法與單獨(dú)用藥相比可能增加療效，聯(lián)合用藥的有效率在75％以上；聯(lián)合用藥一般耐受好，但應(yīng)注意長期外用皮質(zhì)類固醇的禁忌事項(xiàng)和鈣泊三醇及口服維A酸可相互影響而引起更多的皮膚刺激。用表格形式表述調(diào)查的結(jié)果如下： 表6臨床醫(yī)生對常用藥物的評價 此主題相關(guān)圖片如下： 
第十一節(jié) 臨床聯(lián)合用藥實(shí)例 (一)關(guān)節(jié)型銀屑病 銀屑病性關(guān)節(jié)炎在重癥銀屑病患者中發(fā)生率很高，而自行緩解現(xiàn)象少見、關(guān)節(jié)癥狀改善緩慢。但銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療卻令人失望，雖然有許多抗關(guān)節(jié)炎的藥物，但很少能改善銀屑病的皮損，有些還會使皮損加重，如非類固醇性抗炎藥、金制劑、抗瘧藥等。而強(qiáng)有力的抗銀屑病藥物對關(guān)節(jié)癥狀的改善則是無效的，如維A酸類藥物和PUVA無明顯的抗關(guān)節(jié)病效應(yīng)。糖皮質(zhì)類固醇激素的應(yīng)用可引起關(guān)節(jié)、皮膚癥狀的激惹，使其向膿皰型銀屑病轉(zhuǎn)化，因此應(yīng)限制糖皮質(zhì)激素的使用。目前臨床常用的，對銀屑病皮損和關(guān)節(jié)炎均有效的藥物是：環(huán)孢素A(CyA)、甲氨蝶呤(MTX)、Tacrolimus(FK506)。甲氨蝶呤是惟一能對銀屑病關(guān)節(jié)炎的皮損和關(guān)節(jié)癥狀有著明確效果的藥物，但停藥后仍有反復(fù)。并且甲氨蝶呤對POPP型銀屑病性關(guān)節(jié)炎(甲一皮膚肥厚一骨膜炎：肢端致密的骨膜反應(yīng)和骨縮合一甲下真皮的炎癥播散至末端指(趾)骨引起的骨損害)只有中度療效。環(huán)孢素A對關(guān)節(jié)炎型銀屑病和膿皰型銀屑病都有療效，即便是小劑量的環(huán)孢素A(每公斤體重每日1．5～5mg)對那些以往曾使用過金制劑、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等藥物無效的患者也可產(chǎn)生效果。FK506是大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，具有顯著的抗關(guān)節(jié)炎和抗銀屑病活性，但是權(quán)衡利弊，它不優(yōu)于環(huán)孢素A。 Etanercept是腫瘤壞死因子的抑制劑，銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者的皮損、關(guān)節(jié)滑膜、滑液中腫瘤壞死因子濃度增高，其免疫反應(yīng)性和生物活性均高于正常組織。Etanercept針劑每支含etanercept 25mg，對活動性銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者采用皮下注射給藥每次25mg，每周2次，連續(xù)12周。結(jié)果87％達(dá)到所有關(guān)節(jié)腫脹和觸痛評分下降≥30％以上，并且全身癥狀有所改善；73％達(dá)到關(guān)節(jié)腫脹和疼痛減輕及20％全身情況改善。研究提示，Etanercept是治療銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎的一種新的選擇。 楊海平等對26例關(guān)節(jié)型銀屑病進(jìn)行臨床觀察分析指出：①早期X線診斷：早期X線診斷無重要意義，易誤診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(5例)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(2例)、頸椎病(1例)。X線檢查18例，13例見不同程度的骨關(guān)節(jié)變化，但與關(guān)節(jié)病期無關(guān)。其中手片8例，陽性者3例，主要為遠(yuǎn)端指骨骨質(zhì)疏松、骨萎縮吸收、關(guān)節(jié)面邊緣呈蟲蝕樣骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)間隙變窄；足片7例，陽性者4例，改變與指骨相同，但以跖趾關(guān)節(jié)明顯；膝、肘、肩關(guān)節(jié)片7例，陽性者6例，主要為關(guān)節(jié)附近骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)面外緣及肌腱附著處骨質(zhì)增生；胸椎、腰椎、骶髂關(guān)節(jié)表現(xiàn)為與年齡不相符合的骨關(guān)節(jié)退行性病變。②臨床表現(xiàn)：皮損加重與關(guān)節(jié)炎發(fā)作一致者23例、不一致者3例；全部表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛、活動受限；15例伴肌腱起止處壓痛、關(guān)節(jié)畸形5例、肌肉萎縮2例；遠(yuǎn)端指(趾)關(guān)節(jié)炎型12例、脊椎炎型3例、不對稱性少關(guān)節(jié)炎型10例、類風(fēng)濕樣關(guān)節(jié)炎型1例。③實(shí)驗(yàn)室檢查：類風(fēng)濕因子皆為陰性；血沉>25mm／1h者17例，其中11例當(dāng)關(guān)節(jié)炎緩解后減至<20mm／1h，其變化與病情活動一致。④治療結(jié)果：主要藥物為雷公藤多苷，每日8片、紅霉素，每日1．0g、甲氧萘丙酸，每日O．5～1．0g。9例用藥2周后臨床癥狀明顯改善，皮損好轉(zhuǎn)早于關(guān)節(jié)，1個月后減量維持；6例用藥2～3周后關(guān)節(jié)癥狀改善不明顯，加用靜脈滴注甲氨蝶呤(MTX)，每周10mg，2～4周后起效；6例已服用了糖皮質(zhì)激素，其中1例用雷公藤多苷等治療后，于3個月內(nèi)逐漸減量停服。2例仍需合用強(qiáng)的松，每日5～10mg。3例經(jīng)與阿維A酯、甲氨蝶呤或雷公藤多苷聯(lián)用，2個月后才基本控制了病情；1例伴紅皮病、2例伴膿皰、1例泛發(fā)尋常型皮損者，加用阿維A酯每公斤體重，每日1mg治療，3周后皮損明顯好轉(zhuǎn)，但關(guān)節(jié)癥狀改善不明顯，停服雷公藤多苷，改靜脈注射甲氨蝶呤，1個月后阿維A酯每4周遞減10mg，除1例伴紅皮病者加服強(qiáng)的松，每日20mg外，其余3例病情緩解穩(wěn)定；1例伴膿皰和類天皰瘡者，用強(qiáng)的松、阿維A酯、甲氨蝶呤等聯(lián)合治療效果尚好。⑤遠(yuǎn)期療效：對20例進(jìn)行了3個月至6年的隨訪，除3例出院時尚短且在服藥期間而未復(fù)發(fā)外，其余17例均在半年后再次發(fā)作，發(fā)作頻度不一。其中3例關(guān)節(jié)病變及功能惡化、1例出現(xiàn)畸形。⑥討論：其中6例使用了類固醇激素，而有2例停藥后在關(guān)節(jié)型銀屑病的基礎(chǔ)上引起膿皰型銀屑病。作者認(rèn)為，不對稱的關(guān)節(jié)遠(yuǎn)端病變、肌肉與肌腱在骨起止處壓痛、類風(fēng)濕因子陰性、伴有甲病變是關(guān)節(jié)型銀屑病的特點(diǎn)。采用雷公藤多苷片，每日8片為主的綜合治療，1／3以上患者癥狀得到控制、改善或保持關(guān)節(jié)功能。對癥狀頑固或發(fā)作頻繁者可給予甲氨蝶呤合用或交替使用。不主張采用皮質(zhì)類固醇激素治療。阿維A酸在以上治療無效時使用。 POPP是關(guān)節(jié)型銀屑病的一種特殊類型，臨床可見指趾甲有銀屑病性甲損害、末端或近側(cè)的甲床分離、伴甲板肥厚和甲溝炎、甲板縱嵴，末端指(趾)節(jié)問關(guān)節(jié)有發(fā)炎和疼痛、軟組織肥厚、骨膜反應(yīng)性疼痛；X線顯示指骨叢錨狀變形和受累、受累的末端指(趾)骨骨膜反應(yīng)、甲下的骨缺損，甚至遠(yuǎn)端指(趾)關(guān)節(jié)和指趾末端骨為侵蝕性改變，但不伴有指節(jié)問關(guān)節(jié)病變；指節(jié)間關(guān)節(jié)病變在指端型關(guān)節(jié)炎性銀屑病常見，在POPP不常見，軟組織增厚在POPP常見、在指端型關(guān)節(jié)炎性銀屑病不常見，此是兩者的區(qū)別要點(diǎn)；實(shí)驗(yàn)室檢查除HLA-B27陽性外無其他異常改變。POPP診斷要點(diǎn)是，伴有軟組織疼痛性肥厚的甲病結(jié)合指骨的骨膜受累，而是否有銀屑病病史不是診斷的必需條件。目前對POPP的治療較困難。有報道，給予甲氨蝶呤肌注，第-N 15mg，以后每周20mg,治療8個月后，正常甲開始生長。但甲氨蝶呤本身會造成骨病長期低劑量甲氨蝶呤治療銀屑病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)所致的甲氨蝶呤骨病是骨痛、骨質(zhì)疏松、壓縮性骨折的三聯(lián)征。主要表現(xiàn)為踝部和脛骨遠(yuǎn)端、足部局限性疼痛、觸痛、腫脹，對非類固醇抗炎藥無效；x線顯示，踝關(guān)節(jié)彌漫性骨質(zhì)疏松、軟組織腫脹；磁共振成像(MRI)顯示，脛骨遠(yuǎn)端多發(fā)性應(yīng)力性骨折。需要注意：甲氨蝶呤骨病是一并發(fā)癥，不要忽視和誤診為銀屑病性關(guān)節(jié)炎。銀屑病性關(guān)節(jié)炎的疼痛常局限于小關(guān)節(jié)，特別是手、足，而大關(guān)節(jié)的單側(cè)關(guān)節(jié)炎很少見，但在應(yīng)力性骨折處可以發(fā)生反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，而X線檢查很難區(qū)別甲氨蝶呤骨病引起的應(yīng)力性骨折與骨質(zhì)疏松引起的骨折。甲氨蝶呤骨病在停用甲氨蝶呤后可恢復(fù)，即疼痛、腫脹緩解，應(yīng)力性骨折修復(fù)。 (二)膿皰型銀屑病 1．膿皰型銀屑病的一般治療方案 ①臥床休息，濕敷及抗炎：對泛發(fā)型膿皰型銀屑病患者，尤其是在急性期時，應(yīng)首先采取臥床休息，同時給予溫和性局部濕敷并視情加以抗生素，以防皮膚感染。②維A酸類藥，該類藥已成功地用于膿皰型銀屑病，對泛發(fā)型、局限型、掌跖膿皰型等均有效。如用阿維A酯(銀屑靈、體卡松)，每公斤體重每日lmg，，2周后可有90％的膿皰消退，此后減量至每公斤體重每日0．3～0．5mg維持治療。Fredri Ksson等報道治療30例掌跖膿皰型銀屑病病程在2年以上患者，給予該藥1天3次每次口服25mg，8周后皮損減輕。③糖皮質(zhì)激素類藥：應(yīng)小心應(yīng)用此類藥，因無論是內(nèi)服還是外用此類藥在撤藥時極易引起反跳，所以減量到一定程度時要試探性減量或與它藥配合減量。如初始用量在每日30～50mg者，減量至每日15～10mg時就應(yīng)注意觀察病情變化；初始用量在每日60～80mg者，減量至每日30mg時就應(yīng)注意觀察病情變化，減量至每日15mg時就需要進(jìn)行試探性減量，不可突然停藥或大幅度減量。對手掌跖膿皰型銀屑病，外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素有效，但一段時間后可出現(xiàn)皮膚萎縮，特別是足底?？膳c0．025％的維A酸乳膏聯(lián)合應(yīng)用，有利于減輕和恢復(fù)糖皮質(zhì)激素造成的皮膚萎縮。聯(lián)合使用6～12個月后，可改用2．5％氫化可的松油膏等低效的糖皮質(zhì)激素。④甲氨蝶呤(MTX)：MTX有助于膿皰型銀屑病的治療。有研究表明4例膿皰型銀屑病患者接受MTX治療，每周劑量為10～25mg，3個月后有3例皮損消退。Collins等曾對6例泛發(fā)型膿皰型銀屑病及3例掌跖膿皰型銀屑病進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示MTX治療后，所有患者均有較好的療效，并認(rèn)為MTX對泛發(fā)型膿皰型銀屑病療效更好，但因MTX能引起纖維化和肝硬化，所以應(yīng)慎重選擇治療對象，如用藥前進(jìn)行肝組織檢查以降低這一危險，并應(yīng)告知患者嚴(yán)格禁酒。治療期間常規(guī)的血液、生化檢查有～定的監(jiān)視作用，但肝活檢是評價該藥長毒最好最可靠的方法。⑤羥基脲：有報道治療6例膿皰型銀屑病，每天給予1．5～2g羥基脲，3個月后，其中4例皮損消退。用藥期間常見巨細(xì)胞性貧血，還可見白細(xì)胞及血小板減少。⑥光療：對于初發(fā)的尋常型斑塊狀銀屑病，其皮損表面僅有少許膿皰者，可給予亞紅斑量的UVB，最好與阿維A酯配合使用，聯(lián)合應(yīng)用或輪換應(yīng)用會獲得很高的療效。但對于泛發(fā)型膿皰型銀屑病、掌跖膿皰型銀屑病，在多數(shù)情況下光療可能會加重病情。⑦鈣泊三醇：Berth-Jones等報道外用鈣泊三醇治療3例老年婦女的泛發(fā)型膿皰型銀屑病有效。例一，68歲，有45％皮膚受累，應(yīng)用鈣泊三醇每日2次，24小時內(nèi)膿皰完全消退；例二，76歲，患病后曾兩次分別用甲氨蝶呤加潑尼松和阿維A酯有效，第三次發(fā)作病情嚴(yán)重，以至臥床不起，經(jīng)外用鈣泊三醇后24小時膿皰迅速消退，經(jīng)治療10天，共用鈣泊三醇300g，紅斑也消退；例三，81歲，30％皮膚受累，外用鈣泊三醇每日15g，48小時后膿皰消退，1周后紅斑也消退。 2．銀屑靈(Tigason)的應(yīng)用 王家壁等用銀屑靈治療銀屑病33例，其中泛發(fā)性膿皰型3例、掌跖膿皰型9例、紅皮病型9例、斑塊型8例、點(diǎn)滴型4例。Tigason開始治療劑量為每公斤體重每日0．75～1mg，維持量為每日10～20mg，療程6～20天不等。結(jié)果：痊愈39．4％、顯效33．3 9／6、總有效率為72．7 %。其中以膿皰型銀屑病療效最佳，痊愈66．7 %(8/12)、顯效25％(3／12)、總有效率91.7％。提示銀屑靈對銀屑病尤其是膿皰型銀屑病有較好的療效，優(yōu)于紅皮病型。 涂彩霞等對10例泛發(fā)性膿皰病型銀屑病患者給予銀屑靈每日40～50mg(即每公斤體重每日0．75～1．omg)。初始量：6例為每日50ing，2例為每日45mg，2例為每日30mg，但后2例1周后分別增加至每日40一mg、每日50mg。用藥3～7周病情明顯好轉(zhuǎn)即體溫正常、膿皰消退、紅斑減輕后，約每2周左右減藥量10mg，若病情有反復(fù)可適當(dāng)延長減量時間。維持量為每日20～30rng，維持時問4～10周，累積藥量2．2～4．8g，治療時間8～19周(平均12．8周)。結(jié)果：大多數(shù)患者l周左右開始見效，2周左右體溫恢復(fù)正常、膿皰消退，個別患者膿皰反復(fù)發(fā)作約4周消退。lO例患者中，6例皮損完全消退；2例皮損恢復(fù)90％以上；2例恢復(fù)50％以上。隨訪6個月至1年，僅1例膿皰復(fù)發(fā)。副作用：所有患者均有不同程度的唇干、2例瞼緣干燥脫屑、3例皮膚瘙癢、4例脫發(fā)、1例肌肉痛、1例輕度胃腸反應(yīng)；4例AI，T輕度增高，其中1例伴AST輕度增高，發(fā)生于用藥后4～6周，未經(jīng)處理減藥或停藥后逐漸恢復(fù)正常；6例甘油三酯增高，其中1例高于正常2倍并伴膽固醇輕度增高，4例發(fā)生在用藥后3～4周，2例發(fā)生在用藥后8周，對其中3例甘油三酯>2mmol／L加服降血脂藥物，其余未經(jīng)處理減藥或停藥后逐漸恢復(fù)正常。 李慧珠等采用阿維A酯治療膿皰型銀屑病4例、紅皮病型銀屑病1例、關(guān)節(jié)型銀屑病l例，共6例?；仡櫯R床治療：以每公斤體重每日0．75～1mg為初始劑量，對改善不明顯者增至每公斤體重每日1．2～1．5mg，甚者同時給予紅酶素、雷公藤、氨苯砜等。治療1～3周后，6例病情均有所改善，當(dāng)體溫下降、膿皰消退時，阿維A酯減量至每公斤體重每日0．5～0.75mg。4例膿皰型銀屑病總療程為6～12周、1例紅皮病型銀屑病總療程為6周、1例關(guān)節(jié)型銀屑病病情明顯改善的療程為24周。 3．環(huán)孢素A的應(yīng)用傅雯雯等對8例皮損反復(fù)發(fā)作，曾用多種免疫抑制劑及大量激素治療效果不佳的泛發(fā)性膿皰病型銀屑病患者，給予環(huán)孢素A每公斤體重每日3～7mg冶療(一般無發(fā)熱者用每公斤體重每日3mg，發(fā)熱者選用每公斤體重每日5～7mg)。皮損消退后逐漸撤減，持續(xù)治療8周評價療效。結(jié)果5例膿皰、紅斑均消退、2例皮損消退60％以上、1例皮損消退20％以上。見效時間：5例用每公斤體重每日5mg中，1例2天后見效、2例3天后見效、5天和7天后見效各1例；2例用每公斤體重每日3mg者，7天膿皰干涸、紅斑變淺、鱗屑減少，4周后皮損消退，開始減量；另外1例開始用量為每公斤體重每日5mg，因療效不明顯，1周后加至每公斤體重每日7：mg，3天后膿皰消退、體溫降至正常。副作用：8例中3例起始量為每公斤體重每日5mg者出現(xiàn)副作用，1例為乏力、尿頻、上腹部不適，藥量減至每公斤體重每日3mg時癥狀改善；1例用藥4天后出現(xiàn)頭痛、血壓23／14kPa(172／105mmHg)、抽搐(4次，每次2～min)、腦電圖檢測未見異常；1例2個月后出現(xiàn)多毛。復(fù)發(fā)情況：1例藥量減至每公斤 體重每日1．5mg時，局部出現(xiàn)散在的新的小膿皰；1例因抽搐減藥量至每公斤體重每日3mg時，新的小膿皰再次出現(xiàn)。研究者指出：起始藥量不宜過低，減藥速度不宜過快，最低維持量以每公斤體重每日1mg為宜，至少口服3～6個月，以防復(fù)發(fā)及皮損反跳。 Erkko等采用長期小劑量環(huán)孢素治療58例掌跖膿皰病型銀屑病的雙盲安慰劑對照研究表明：小劑量環(huán)孢素每公斤體重每日1mg治療掌跖膿皰病型銀屑病有效，但大多數(shù)患者要達(dá)到病情緩解至少在治療某一時期需服用每公斤體重每日2～3mg的環(huán)孢素。尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)，環(huán)孢素誘發(fā)的血壓及血清肌酸酐升高呈劑量相關(guān)性，減量后可恢復(fù)正常。推薦患者采用環(huán)孢素每公斤體重每日1～2mg治療1～2個月，如果療效欠佳，以每公斤體重每日1mg遞增，但不得超過每公斤體重每日4mg，同時注意監(jiān)測血壓和腎功能。 4．對膿皰病型銀屑病的臨床分析及治療 崔盤根等對23例，年齡在2～12歲(平均7．35歲)的泛發(fā)性膿皰病型銀屑病患兒分析后指出：①上呼吸道感染及不規(guī)則地使用糖皮質(zhì)激素是兒童泛發(fā)性膿皰病型銀屑病誘發(fā)和加重的重要因素；②雷公藤、氨苯砜、紅霉素聯(lián)合應(yīng)用對兒童泛發(fā)性膿皰病型銀屑病的治療有協(xié)同作用，有效率可達(dá)80％，并且大多數(shù)患兒耐受性好，可作為首選治療方案；③Tigason、甲氨蝶呤、羥基脲等，雖然均有肯定的療效，但其特殊的副作用對患兒發(fā)育不利，應(yīng)作為二線藥選用；④糖皮質(zhì)激素雖然有良好的療效，但減量或停藥后極易復(fù)發(fā)，形成反復(fù)反跳、不斷加大藥量的惡性循環(huán)，使病情頑固不愈，并且不良反應(yīng)多而嚴(yán)重，曾有多例死于其并發(fā)癥的報道，故不推薦為常規(guī)治療藥物；⑤患兒年齡、原發(fā)病及治療選擇對預(yù)后具有一定影響。⑥兒童泛發(fā)性膿皰病型銀屑病與成人相比有以下特點(diǎn)，發(fā)病率低(一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，在104例泛發(fā)性膿皰病型銀屑病患者中，兒童僅占據(jù)5例)；男性患者發(fā)病率高(國外報道為3：2、本組病例為2．2：1)；多在出生后l歲內(nèi)發(fā)病，并隨著年齡增長復(fù)發(fā)次數(shù)趨于減少；病情雖兇險，但病程趨于良性過程；與成人相比，甲及黏膜受累者較少、遺傳背景不典型。 具體治療方案及療效：①所用藥物及藥量：紅霉素每公斤體重每日25～50mg，分4次口服，發(fā)熱者靜脈滴注每公斤體重每日20mg；氨苯砜每日25～50mg，分2～3次口服；雷公藤總苷每日2～6片，分2～4次口服；Tigason每公斤體重每日0．5～0．75mg，分2次餐后口服；羥基脲每公斤體重每日12．5rng，分2～3次口服；糖皮質(zhì)激素(折合成強(qiáng)的松)每公斤體重每日0．5～1．0mg，早晨一次頓服。②用藥方案：A組用雷公藤+氨苯砜+紅霉素；B組用Tigason+糖皮質(zhì)激素+羥基脲；C組用Tigason+雷公藤+紅霉素。③治療效果：A組20例。療效極好者7例，均在1周左右體溫恢復(fù)正常、膿皰全部消失；有效者9例，其中6例已接受了不規(guī)則的糖皮質(zhì)激素治療，用A方案治療1～2周后病情不斷反復(fù)，恢復(fù)糖皮質(zhì)激素治療后，才控制了病情。另外3例在用藥10～14天后體溫下降，但仍波動在37．8℃～38．5℃之問、膿皰散在反復(fù)出現(xiàn)、皮膚泛發(fā)潮紅，逐加用Tigason治療；無效4例，其中2例因并發(fā)扁桃體炎、支氣管炎病情加重，繼續(xù)A方案無效。另2例因出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)及藥疹而改用其他方案治療。B組1例、C組2例均收到極好的療效。④完成本治療后皮損情況：23例中，¨例是在正常皮膚上發(fā)疹者、12例是在尋常型銀屑病基礎(chǔ)上發(fā)疹者。治療后，前組11例中有1例轉(zhuǎn)化為紅皮病，其余10例恢復(fù)正常皮膚；后組12例中有9例仍為尋常型銀屑病、2例恢復(fù)正常皮膚、1例轉(zhuǎn)化為紅皮病。⑤遠(yuǎn)期療效：對17例患兒進(jìn)行了2周至3年的隨訪，3年以上未復(fù)發(fā)者4例，其余13例均在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，其中1個月內(nèi)復(fù)發(fā)4例、3個月內(nèi)復(fù)發(fā)7例。⑥復(fù)發(fā)原因：上呼吸道感染后復(fù)發(fā)者5例；因藥物減量或停用過快而復(fù)發(fā)者6例，其中合用糖皮質(zhì)激素者5例、單純用A方案者1例；不明原因者2例。 王迎林等對347例掌跖膿皰病型銀屑病的發(fā)病因素進(jìn)干了分析：有上呼吸道感炎、扁桃體炎者76例占21．9％；有飲泊吸煙史者占27．1％；有糖尿病史者占2．6％；同時患關(guān)節(jié)炎者占4．3％；與銀屑病伴發(fā)者占5．2％；有家庭史者占2．3％。對其中17例患者隨訪3年，未見體表其他部位有銀屑病皮損。 5．混合療法張莉等報道用聯(lián)合療法治療13例膿皰型銀屑病均于短時間獲得治愈。13例中，3例為掌跖膿皰型銀屑病、10例為急性泛發(fā)型膿皰型銀屑病。10例急性泛發(fā)型膿皰型銀屑病患者的膿皰累積面積均達(dá)體表面積70％以上，其中8例成人、2例兒童；5例體溫增高達(dá)37．7℃～39．2℃；9例自細(xì)胞計數(shù)增高達(dá)(10．8～18．4)×10+9／L?；颊呔?jīng)過多方治療，所用藥物包括甲氨蝶呤、阿維A酯、平陽霉素、乙雙嗎啉、環(huán)孢素A等，有11例間斷使用糖皮質(zhì)激素史(占85％)。治療方法：靜脈滴注甲氨蝶呤每周15mg、口服雷公藤多苷每日80mg、氨苯砜每日1。Omg、秋水仙素每日lmg，兒童用量為成人量的1／3～1／2，膿皰全部消退后維持治療l～2周，四種藥物交替減量，當(dāng)減至初用量的l／2時維持用藥3周，漸停藥。療效：10例急性泛發(fā)型膿皰型銀屑病患者用藥2～5天后膿皰開干涸、體溫恢復(fù)正常；7～10天后大量脫屑、紅皮開始變暗；22～35天后臨床治愈；3例掌跖膿皰型銀屑病用藥5～7天膿皰干涸，21～29天痊愈。 (三)紅皮病型銀屑病 1．紅皮病型銀屑病的一般治療方案 ①保守治療：對與非中毒性患者，首先給予保守治療，即使其臥床休息和外用溫和的濕敷，數(shù)天內(nèi)紅皮病癥狀穩(wěn)定后，再考慮采用適度的治療方案。②急性期治療：對于需要盡快得到控制的病例可采用糖皮質(zhì)激素的系統(tǒng)治療，但不主張單用糖皮質(zhì)激素，因無論是系統(tǒng)用藥還是外用，停藥后的反跳可引起紅皮病復(fù)發(fā)甚至可引起膿皰發(fā)生，所以最好作為暫用藥，一旦見效即考慮與其他藥物配合使用，以便于能得到較持久的控制時問。在急性期要注意對任何感染的征象作出迅速正確的評價和適當(dāng)?shù)奶幚?，雖然單用抗生素并不能使紅皮消退，但當(dāng)皮膚發(fā)生感染時，口服抗生素有助于降低菌血癥，減少細(xì)菌造成的皮膚刺激癥。③阿維A酯：因阿維A酯出現(xiàn)明顯療效是在用藥3～4周后，所以可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，在用藥后的1～2周內(nèi)炎癥會明顯減輕，這是糖皮質(zhì)激素的作用，以后阿維A酯開始發(fā)揮作用，待阿維A酯的作用發(fā)揮出來后，就可將糖皮質(zhì)激素逐漸撤掉。國外的一項(xiàng)研究表明，阿維A酯起始量為每公斤體重每日0．15～O．25mg，逐漸增加至每公斤體重每日0．5mg，約70％的患者可以暫時治愈，75％以上的患者可以改善。④光療：急性期時不能用光療，當(dāng)采用適宜的方法使炎癥消退后，可考慮用UVB或PUVA有助于加速紅皮病皮損的消退。但需要注意的是紅皮病患者通常為不穩(wěn)定型銀屑病，這類銀屑病患者常有光敏癥，若給予紅斑劑量時容易發(fā)生同形反應(yīng)，所以一般給予亞紅斑量的紫外線為好。⑤甲氨蝶呤(MTX)：MTX對紅皮病型銀屑病有明顯的療效，一般每周單用25～50mg就可以達(dá)到控制或促進(jìn)紅皮消退的效果。但需注意的是，MTX可引起白細(xì)胞減少和肝臟損害，尤其對未使用過MTX的患者應(yīng)小心給予。⑥環(huán)孢素：對采用傳統(tǒng)方法治療效果不好的患者可考慮應(yīng)用環(huán)孢素，待嚴(yán)重性病情得到控制后再用其他藥維持治療。 2．應(yīng)用實(shí)例李慧珠等報道銀屑靈加羥基脲治療銀屑病性紅皮病二例。例1男，34歲，患病11年，體溫37．2℃，曾用乙雙嗎啉、甲氨蝶呤、強(qiáng)的松、雷公藤多苷治療，均無明顯療效。人院后給予口服銀屑靈，每日50rng、雷公藤多苷，每日8片；5周后鱗屑減少、潮紅開始減退，改藥量為銀屑靈，每日30mg、雷公藤多苷，每日8片；半年后因皮膚潮紅消退緩漫逐漸加用羥基脲，每日1g，并逐漸減雷公藤多苷，加用羥基脲，3周后皮損消退，出現(xiàn)正常皮膚。例2男，23歲，患病5年，體溫38℃，入院后服用雷公藤多苷(每日8片)及強(qiáng)力寧治療無明顯療效，改用銀屑靈，每日50mg，4天后體溫降至正常，半月后皮膚潮紅開始減退，用藥一個半月后因皮膚潮紅消退緩慢加用羥基脲，每日1g，并逐漸減雷公藤多苷，加用羥基脲，3周后皮損潮紅明顯消退。 周勁松等對51例紅皮癥患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室分析顯示：①所有患者均符合Rook診斷標(biāo)準(zhǔn)(即伴有滲出或脫屑的水腫性、浸潤性紅斑超過體表面積的90％)，其中銀屑病患者26例，占51％。②伴有病癥：5l例中，伴有甲損害者12例，其中11例為銀屑病患者；肝大及肝功異常者27例，其中20例為銀屑病患者；血壓增高者22例，其中13例為銀屑病患者；伴蛋白尿者18例，其中8例為銀屑病患者。③治療方案：支持療法以對癥、抗感染、保肝及輸入少量新鮮血為主；激素療法是在支持療法無效的情況下給予內(nèi)服糖皮質(zhì)激素；免疫抑制療法主要是給予口服甲氨蝶呤或白血寧；混合療法等于激素療法加免疫抑制療法。④銀屑病性紅皮癥患者的治療結(jié)果：26例銀屑病患者中，11例采用支持療法，4．5月后痊愈8例、好轉(zhuǎn)3例；9例采用激素療法，4．9月后痊愈6例、好轉(zhuǎn)2例、死亡1例；2例采用免疫抑制療法，6．5月后痊愈1例、好轉(zhuǎn)1例；4例采用混合療法，8．5月后痊愈2例、死亡2例。⑤整體治療情況：采用支持療法20例，其中銀屑病患者11例，所有患者均未見不良反應(yīng)；采用其余療法31例，其中銀屑病患者15例，共有13例患者在治療過程中出現(xiàn)合并癥，占42％。⑥死亡病例：死亡4例，3例為銀屑病性紅皮癥患者、1例為氨苯砜所致藥疹；死亡原因，1例死于服用甲氨蝶呤及雷公藤后并發(fā)急性非淋巴細(xì)胞型白血病、3例死于因糖皮質(zhì)激素及免疫抑制引起的并發(fā)癥。 鄒先彪等采用芳香維A酸乙酯治療紅皮病型銀屑病一例?；颊吣?，25歲，銀屑病史8年，1年前開始服用強(qiáng)的松，每日30mg治療，后因外傷需左膝釘刺而停藥，1個月前膝部傷口腫痛、全身皮膚潮紅，入院時體溫37．8℃、左腹股溝淋巴結(jié)腫大、指及腕踝關(guān)節(jié)皮膚皸裂、全身皮膚紅腫、浸潤明顯。給予靜脈滴注青霉素G鈉鹽4。O萬U，每日2次；1周后改為靜脈輸注頭孢噻肟，每日2g、維生素C，每日2g、口服制銀靈、雷公藤多苷、鈣劑、角鯊烯及自制中藥，1個月后，創(chuàng)面愈合、皮膚紅腫消退，但皮疹消退不明顯，伴間斷低熱；改用舒氨西林每日6g，停用雷公藤，余同前，繼續(xù)治療20余日，體溫恢復(fù)正常，但皮疹變化不明顯；改口服芳香維A酸乙酯每日0．1mg，每周連用3天，同時口服維生素E，每日200mg，用藥后第1周，皮膚呈大片脫屑、第2周脫屑呈細(xì)末狀，35天后明顯好轉(zhuǎn)并出院；改口服芳維A酸乙酯，每周2次，每次用量同前。20天后復(fù)診，痊愈，隨訪1年未見復(fù)發(fā)。
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